Andaxanet alpha es una proteína recombinante que ha demostrado revertir los niveles de inhibición del factor Xa en voluntarios normales.

En este estudio multicéntrico, prospectivo, abierto, se evaluaron 67 pacientes que sufrieron un sangrado agudo mayor dentro de las 18 hs de administración del agente antitrombótico.

Los pacientes recibieron un bolo seguido de infusión de 2 horas de esta droga. Los pacientes fueron evaluados por el cambio de los niveles de la actividad de factor anti Xa inmediatamente al finalizar la infusión y a las 12 horas, con la intención de lograr una hemostasia efectiva y todos los pacientes fueron evaluados por un periodo adicional de 30 días más.

La población de eficacia de los 47 pacientes tenían un nivel basal de anti factor Xa de 75 ng/ml o 0.5 UI/ml para enoxaparina y se les consideró la severidad del sangrado al momento del ingreso.

La edad media fue de 77 años y la gran mayoría tenia patología cardiovascular. El sangrado fue predominantemente gastrointestinal o cerebrovascular, el tiempo medio desde el ingreso al departamento de emergencia a la administración del andexanet alpha fue de 4.8 hrs ± 1.8 hrs .

Después de la administración del bolo la actividad media anti Xa se redujo un 89% y 93% para rivaroxaban y apixaban respectivamente, y estos niveles permanecieron similares durante la infusión de 2 horas. 4 horas después del fin de la infusión hubo una relativa reducción del 39 % y del 30 % de los pacientes que recibieron rivaroxaban y apixaban, respectivamente .

12 horas después del fin de la infusión la hemostasia clínica fue declarada excelente o buena en 37 de los 47 pacientes del análisis de eficacia. Los eventos trombóticos ocurrieron en 17 de los 67 pacientes (18 %) dentro de los 30 días

Conclusion : sobre la base de un análisis preliminar descriptivo, un bolo y una infusión de 2 horas de andexanet alpha redujo sustancialmente los niveles de anti factor Xa en pacientes con sangrado agudo asociado a inhibidores factor X con una hemostasia efectiva del 79 %.

Comentario

Los inhibidores del factor X son eficaces y seguros pero aún no existe un antídoto natural para estos nuevos agentes orales ni aún para inhibidores parenterales, heparinas de bajo peso molecular y fondaparinux .

El andexanet es una molecula recombinante de origen humano sin actividad catalítica pero que se une específicamente a estos agentes reduciendo tanto la actividad anti Xa como su concentración libre en una administración en bolo sumada a una infusión continua .

Este ensayo es el primer que evalúa los efectos de este antídoto en 67 pacientes que sufrieron un sangrado con riesgo vital.

Los pacientes fueron enrolados en un perido de 14 meses en 20 centros con un criterio de inclusión aquellos pacientes que recibían apixaban, edoxaban, enoxaparina o rivaroxaban en las últimas 18 horas, y que hayan sufrido un sangrado agudo con las siguientes características: sangrado agudo con potencial riesgo vital, con signos o síntomas de compromiso hemodinámico: hipotensión –mala perfusión cutánea – confusión mental – o hipoflujo que no pueda explicarse por otra causa, sangrado agudo con una caída de 2 g/dl o un nivel de Hb de 8 g/dl o menos si no tenían un nivel de Hb basal o sangrado asintomático en una ubicación anatómica crítica ( intamuscular, intracraneana, intraarticular o retroperitoneal).

Con respecto a la dosis, si transcurrieron más de 7 hs de la última dosis el bolo era de 400 mg en 15 a 30 min y una infusión en 2 hrs de 480 mg, si transcurrieron menos de 7 horas la dosis de bolo e infusión retrospectivamente de 800 y 960 mg .

La eficacia del esquema de dosis fue confirmada por un modelo farmacocinético que tenía en cuenta en la unión a proteínas y la distribución extravascular de los inhibidores del factor Xa.

Se eligió un tiempo de 2 horas para alcanzar la formación del tapón hemostático .

La población a analizar de seguridad incluyó todos los pacientes que recibieron andexanet alfa en los cuales la actividad fue de 75 ng / ml para los inhibidores orales y/o 5 UI anti Xa para enoxaparina. Los 2 eventos coprimarios fueron el cambio en el porcentaje de actividad anti Xa y la tasa de una hemostasia titulada como buena a excelente 12 horas posteriores a la infusión de este antídoto. Es de importancia destacar que el nivel de anti Xa fue detrminado por una tecnología de sustrato cromogénico .

Siendo el sangrado intracraneano el de mayor gravedad estos pacientes eran seguidos por TC o RNM previo a la infusión y  a las hora 1 , 12 y a los 30 días, y clínicamente fueron evaluados por la escala Rankin que es la más frecuentemente utilizada en la practica clínica. Aimismo fueron recolectados todos los eventos clínicos incluidos los eventos trombóticos en una ventana de 30 días .

La eficacia hemostática de este antídoto en reducir los 2 sangrados más frecuentes clínicamente (SNC y digestivo) fueron evaluados por un comité independiente : en SNC por los hallazgos de TC y RNM se consideraba una hemostasia excelente si se hallaba un incremento en el volumen de 20 % o menos comparado con el basal tanto a la 1º como 12 horas, mientras que un incremento del volumen del 35 % o menos fue considerado como bueno.

El score para el sangrado subaracnoideo o subdural fue similar excepto que se utilizó el criterio del espesor máximo del hematoma.

Otros sangrados no visibles como el gastrointestinal, el más frecuente, fue determinada la eficacia de la hemostasia tomando la base del nivel de hemoglobina y hematocrito corregido a las 12 hrs. Siendo el criterio excelente con una reducción del 10 % o menor de ambos valores de laboratorio comparado con el basal y fue considerado como bueno si la reducción fue de 20 % o menor o si requirió transfundir menos de 2 u.

Si el sangrado era visible se consideraba excelente si la hemostasia se alcanzaba a la hora o buena a las 4 horas sin la intervención de otro agente hemostático.

En lo que respecta a los eventos clínicos, de los 47 pts considerados para el análisis final, en 37 se alcanzó una hemostasia buena o excelente.

La tasa de hemostasia excelente a buena fue del 84% para el sangrado gastrointestinal al 80 % para el intracerebral.

Con respecto a la seguridad, no se detectaron reacciones alérgicas o anticuerpos,  y se detectó un 18 % de eventos trombóticos .

Es el primer hallazgo en un estudio fase 4 de la eficacia y seguridad de un antídoto contra los inhibidores del factor Xa, que incluyó pacientes con sangrado mayor con riesgo vital y a su vez demostró gran seguridad en el exiguo número final de la muestra, sólo 67 pacientes, que sin embargo fueron suficientes para demostrar la eficacia de una infusión de sólo 2 hrs cuyos efectos se mantienen por 12 horas con un razonable número de eventos trombóticos, tal vez exolicados por ser una población añosa de alto riesgo cardiovascular previo y por no exhibir una conducta uniforme sobre que momento reiniciar el antitrombótico, si fuese necesario.

A su vez si comparamos los eventos trombóticos de 2 estudios similares, fue de 10 % para idarucizumab, 8 % para concentrados protrombínicos, sin embargo, las poblaciones no eran homogéneas en su riesgo, siendo similar en las poblaciones de idarucizumab y andexanet, y de menor riesgo en los concentrados protrombínicos .

Seguramente en un corto tiempo contaremos con idarucizumab para su uso clínico en nuestro país y considerando los resultados de este ensayo en un futuro próximo será aprobado el andexanet alpha, pero sin duda, dado el alto costo de estos antídotos deberán ser utilizados exclusivamente en el perfil de pacientes incluídos en los ensayos fase 4 de idarucizumab y andexanet alpha .

Si bien es buena noticia contar con antídotos no debemos de dejar de reconocer que tanto las heparinas de bajo peso como estos anticoagulantes orales noveles poseen un perfil de seguridad muy alto lo que nos hace pensar que estos agentes serán utilizados en muy pocos pacientes y escenarios clínicos siendo sin duda el sangrado en SNC el sitio que tal vez requiramos con mayor urgencia un antídoto natural dada la alta morbi-mortalidad de este sagrado que supera largamente un 50 % .