El sangrado es una de las complicaciones más comunes de los inhibidores del factor X, per aún no existen antídotos específicos para estos agentes. Andexanet alfa es un antídoto diseñado específicamente para estos agentes.

El presente estudio se realizó en pacientes voluntarios adultos sanos que recibieron apixaban 5 mg cada 12 hrs y rivaroxaban 20 mg al dia. Para cada inhibidor se diseñó un estudio placebo controlado randomizado de 2 partes para evaluar el efecto de andexanet en bolo y bolo con 2 hs de infusión. El evento primario fue la media del cambio en el porcentaje de nivel de actividad del anti factor X que es una medida de la inhibición del factor X por cada anticoagulante.

Dentro de la rama de apixaban, el bolo andexanet redujo un 94 % el nivel de anti factor X ( 24 pt ) comparado con un 21 % en la rama placebo ( 9 pt ) p< 0.001 y la concentración de apixaban libre fue reducida de 9.3 ng / ml vs 1.9 ng / ml ( p <o.oo1 ), la generación de trombina fue restablecida en un 100 %  vs 11 % de los participantes ( p < 0.001 ) dentro de los 2 a 5 min .

Dentro de los ptes con rivaroxaban el bolo de andexanet redujo un 92 % el nivel de anti factor X     ( 27 pt ) comparado con un 18 % ( 14 pt ) de aquellos que recibieron placebo ( p < 0.001 ) y la concentración de rivaroxaban libre fue reducida de 23.4 ng / ml vs 4.2 ng / ml ( p < 0.001 ), la generación de trombina fue restablecida en un 96 % vs 7  % de los participantes ( p < 0.001 ).

Estos efectos fueron sostenidos cuando se asoció una infusión al bolo de andexanet. En un subgrupo de participantes se detectó elevaciones transitorias de D dimero y fragmento 1 + 2 que se resolvieron dentro de las 24 a 72 hs . No se reportaron efectos adversos o eventos trombóticos  en este estudio.

Conclusiones :

El andexanet alfa revirtió la actividad anticoagulante del apixaban y rivaroxaban en participantes adultos sanos dentro de minutos posteriores a la administración y por la duración de la infusión sin evidencia de efectos tóxicos clínicos .

Comentario :

En los últimos 6 años hemos asistido a la aparición en el mercado farmacéutico de una nueva clase terapéutica de anticoagulantes que tienen como característica común la no necesidad de monitoreo de laboratorio como los clásicos dicumarinicos con un adecuado cociente de eficacia y seguridad, han sido ensayados y aprobados en la prevención y tratamiento de la tromboembolia venosa y en la prevención de la embolia sistémica de los pacientes con fibrilación auricular no valvular.

Otra característica en común es la ausencia de un antídoto natural tanto para los inhibidores de trombina como los antagonistas del factor X, si bien el dabigatran se puede dializar y los antagonistas del factor X pueden ser antagonizados con concentrados comerciales de factores protrombínicos, esta limitación genera aún temores en la comunidad médica para su uso clínico, lo que motivo el desarrollo del idarucizumab para dabigatrán y del andexanet alfa para toda la gran familia de inhibidores del factor X que comprende no sólo los agentes orales sino también las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux.

Esta publicación recoge los ensayos placebo controlado realizados con rivaroxaban y apixaban de fase 3, en 101 voluntarios adultos sanos y 44 voluntarios que habiendo recibido ambos  inhibidores eran antagonizados por andexanet o placebo respectivamente en una manera eficaz ya que reducen 3 parámetros de laboratorio: la inhibición del factor X, la generación de trombina y la concentración de droga libre en el plasma sin sacrificar seguridad, ya que no generan ningún tipo de efectos adversos.

Este efecto inhibitorio fue alcanzado en pocos minutos y mantenido en el tiempo en la rama que recibió bolo mas infusión, desde ya este estudio tiene la limitación que esta planteado como un ensayo teórico que debe ser traslado a la práctica clínica diaria en el contexto del sangrado y los procedimientos emergentes, este ensayo nivel 4 se esta cumpliendo en la actualidad y sin duda llevará a la aprobación de este antídoto como fue recientemente aprobado el idarucizumab.

La gran pregunta es hasta que punto es necesario el uso de un antídoto en la práctica clínica diaria después de casi 6 años del uso clínico de dabigatrán, rivaroxaban y apixaban, y la respuesta es que en muy pocos casos, dado que en los ensayos clínicos el dabigatran 150 mg fue tan seguro como warfarina y 110 mg más seguro aún, rivaroxaban fue tan seguro como warfarina y apixaban fue más seguro. En el último congreso de AHA se presentó un registro de MEDICARE de alrededor de 25 mil ptes consecutivos, y mostró que rivaroxaban es tan seguro como warfarina, dabigatran 150 mg 20 % más seguro que warfarina y apixaban un 55 % más seguro que warfarina, estos datos recientes de la vida real refuerzan la seguridad de estos nuevos agentes y nos muestran que en muy pocas ocasiones será necesario el uso de los antídotos, sin embargo ante los reportes iniciales de sangrado en USA con dabigatran 150 mg que derivó en una serie de reclamos legales que fueron resueltos en una mediación, esta señal de alerta probablemente haya acelerado  el desarrollo de idarucizumab e indirectamente  el de andexanet alfa.

Lo atractivo del andaxenet es que es un antídoto de efecto rápido , sostenido por la infusión y seguro ya que no genera efectos adversos con la gran ventaja de poder antagonizar tantos los inhibidores del factor X orales como parenterales y si bien los orales gozan de una mayor popularidad en estos años las heparinas de bajo peso molecular son utilizadas en una manera muy amplia en la practica clínica por lo que seria muy interesante contar con un antídoto en un futuro próximo .

Creo que estos nuevos agentes como toda droga nueva debe ser utilizada de una manera responsable eso siginifica respetando las indicaciones y las dosificaciones recomendadas y lo mismo debera  cumplirse con el uso clínico de idarucizumab y en el futuro con andexanet, un uso racional de los recursos terapéuticos es sin duda la mejor estrategia de seguridad.

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