Autores:
Dr. Jairo Lumpuy-Castillo
Dr. Óscar Lorenzo González
Laboratorio Patología Vascular y Diabetes. IIS-Fundación Jiménez Díaz. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Universidad Autónoma de Madrid.
En las últimas dos décadas, la evidencia científica acumulada en el estudio de la ontogenia de los macrófagos residentes desafía un dogma propuesto por el grupo del Dr. Van Furth en 1968 quienes propusieron que la presencia de estas células en diferentes tejidos se debe exclusivamente a la migración y diferenciación de los monocitos circulantes (1–7). En este contexto, los resultados presentados por el Dr. Epelman y colaboradores en 2014 mostraron que en el corazón del ratón adulto existen, al menos, cuatro poblaciones macrofágicas (CD45+, F4/80+, CD11b+, CD64+ y MerTK+) que difieren en la expresión del receptor de quimioquina CC2 (CCR2). Además, pueden expresar diferentes factores del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II y del antígeno linfocitario 6C (Ly6C) (8). Interesantemente, las subpoblaciones CCR2– derivan en gran medida de los progenitores embrionarios y tienen capacidad de auto-renovación local, sin necesidad de reclutamiento sanguíneo (Figura 1). Por el contrario, los macrófagos cardíacos CCR2+, minoritarios y originados de células madre hematopoyéticas, se renuevan de forma gradual desde los monocitos circulantes mediante un proceso estrechamente regulado por citoquinas y quimioquinas (MCP1, MCP3, Cxcl1, TNFα e interleukinas IL-6 e IL-1β), bajo un ambiente pro-inflamatorio (9–11) Recientemente, los avances en el conocimiento de la complejidad organizacional y funcional de las poblaciones macrofágicas del corazón, han destacado la importancia de la heterogeneidad de estas células en la fisiopatología cardiaca (12–14).
Funciones de los macrófagos del corazón sano y patológico
Las subpoblaciones CRR2+ y CCR2– en el corazón murino probablemente compartan funciones típicas de otros macrófagos tisulares, en relación a la defensa frente a agentes infecciosos y renovación celular y de la matriz extracelular (11,15) (Figura 1). Los CCR2+ se encargan de liberar citoquinas pro-inflamatorias como IL-1β y de regular la infiltración de neutrófilos (8), mientras que los CRR2– participan en la angiogénesis, remodelación y maduración de las arterias coronarias (16). Así, un mayor conocimiento de esta dualidad fenotípica y funcional, pudiera constituir una ventaja para el desarrollo de futuras terapias enfocadas a disminuir el daño cardíaco bajo diversos escenarios patológicos (17,18). En concreto, recientemente se ha observado que determinados macrófagos residentes pueden interactuar, a través de uniones de conexina-43, con las células conductoras del nodo aurículo-ventricular (AV). La estimulación de estos macrófagos podría así acelerar la conducción AV, mientras que un daño o pérdida en estas células podría retrasarla o incluso bloquearla (19). En pacientes con fibrilación auricular (FA) se ha observado una mayor presencia de monocitos y macrófagos en las aurículas, con capacidad de activación del complejo NLRP3-inflamasoma y de sobreexpresión de IL-6, IL-8 y TNFα (20–23). De este modo, la interacción de los macrófagos residentes con el sistema excito-conductor del corazón pudiera convertirla en un elemento causal de la fisiopatología de las arritmias, y a su vez, en una diana de tratamiento (24). En este sentido, se ha demostrado en ratones diabéticos que el tratamiento con inhibidores del receptor de IL-1β (anakinra) o del NLRP3-inflamasoma (MCC-950) es capaz de aminorar la expresión inflamatoria y el reclutamiento de macrófagos, reduciendo la frecuencia de arritmias cardiacas (25). A su vez, la sobredosis de digoxina y otros glucósidos cardiotónicos podrían originar arritmias en pacientes con insuficiencia cardiaca debido a la sobre-activación del NLRP3-inflamasoma en macrófagos y cardiomiocitos, y a la consiguiente liberación de IL-1β. (26)
Figura 1. Origen y función de las subpoblaciones macrofágicas cardiacas. Los macrófagos residentes CCR2– pueden provenir de progenitores primitivos (PP) o precursores eritro-mieloides (PEM) y probablemente de células madres hematopoyéticas fetales (CMHf) en fases del desarrollo embrionario (etapa prenatal), y poseen capacidad auto-renovadora (A). Posteriormente, los macrófagos residentes CCR2+ se originan desde células madres hematopoyéticas adultas (CMHa) y CMHs, y se regeneran a partir del aporte de monocitos sanguíneos (B).
Además, se ha detectado que los macrófagos cardíacos residentes representan del 2 al 5% del total de los macrófagos localizados en la zona de infarto durante las 4 semanas posteriores al evento isquémico, y que éstos poseen funciones reparadoras esenciales para la recuperación tisular (Figura 1). En efecto, el empeoramiento de la función cardiaca y de la evolución del paciente se ha asociado a la disminución de estas células (27). En este sentido, el grupo del Dr. Geetika-Bajpai reportó en un modelo animal de isquemia-reperfusión que las poblaciones CCR2+ cardiacas (no las CCR2–) promovían la infiltración de monocitos y neutrófilos a la zona necrosada. De interés, el uso de agentes que inhibían la activación de estos macrófagos CCR2+ produjo efectos beneficiosos en la recuperación cardiaca, mientras que al inactivar los CCR2– se obtuvo el resultado contrario (28). Así, es posible además que la regulación temporal del reclutamiento y propagación de estos macrófagos residentes pueda ser determinante para la atenuación del daño cardiaco. En insuficiencia cardiaca, la proliferación temprana de macrófagos residentes inducida por el factor-4 similar a Kruppel (KLF4) fue positiva en la respuesta adaptativa del corazón, aunque la inhibición de su infiltración mejoró la angiogénesis local (29).
Por otro lado, en miocarditis viral y autoinmune, existe una clara expansión del número de macrófagos cardiacos, los cuales, poseen un papel crítico en la iniciación y progresión de la enfermedad. En modelos virales, los macrófagos han demostrado funciones protectoras, mientras que en modelos autoinmunes éstos podrían favorecer la insuficiencia cardíaca crónica. Así, se requieren estudios adicionales que permitan dilucidar la función específica de cada tipo de macrófagos residente y de los monocitos reclutados en estas patologías (30,31) (Figura 1). En referencia a la pandemia actual del COVID-19 (coronavirus disease 2019), se ha observado una incidencia de arritmias de hasta un 44.4% en los pacientes ingresados en cuidados intensivos (32), y el daño en los macrófagos cardiacos podrían ser parte del origen. En estos sujetos se produce una tormenta de citoquinas, en concreto de IL-6 e IL-1β, que pudiera responder a la sobre-estimulación del complejo NLRP3-inflamasoma (u otro) en los macrófagos residentes y circulantes (33–35). Además, los propios macrófagos expresan el receptor ECA2 (enzima conversora de angiotensina-2) para la entrada del virus SARS-CoV-2, y por lo tanto podrían también infectarse y propagar la respuesta hiperinflamatoria (35). Similarmente, en otras complicaciones cardíacas asociadas al COVID-19, como la lesión aguda del miocardio o la insuficiencia cardíaca (36–38), los macrófagos residentes podrían desempeñar un importante papel, y así, su regulación, sería de gran utilidad como futura estrategia terapéutica (13,39).
En resumen, se podría decir que el entendimiento de la función de los macrófagos cardíacos, bien reclutados o residentes y con distintos linajes celulares, tanto en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas, podría proponer nuevas células candidatas para la innovación terapéutica en la inmunología cardíaca del futuro inmediato (14).
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Referencias:
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