Las miocarditis son procesos inflamatorios causados en su mayoría por infecciones virales o procesos autoinmunes. Fisiopatológicamente, se produce en dicho contexto una lesión miocárdica y, como tal, elevación de marcadores de daño miocárdico (MDM).  Aunque una gran proporción son asintomáticas o paucisintomáticas, pueden cursar con dolor torácico y alteraciones electrocardiográficas lo que, junto con la movilización de MDM, hace obligado descartar un infarto agudo de miocardio. El diagnóstico se lleva a cabo usualmente mediante resonancia magnética cardiaca (criterios de Lake Louise), o bien con biopsia endomiocárdica (1). Sin embargo, estos recursos no están al alcance de cualquier centro, y muchas quedan sin diagnóstico definitivo.

Por esta razón, Blanco-Domínguez et al han investigado la posibilidad de hallar formas alternativas de diagnosticar la miocarditis (2).  Los linfocitos Th17 específicos de la miosina cardíaca son los principales promotores de la inflamación y el daño cardíaco en esta entidad (3). Este estudio plantea la posibilidad de detectar microRNA específicos de estas células y por ende, identificar el proceso clínico como una miocarditis.

Se trata de un estudio que combina la investigación básica y clínica. Se desarrolló principalmente por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), en colaboración con 8 centros sanitarios.

En primer lugar, para poder identificar un microARN específico se desarrollaron modelos murinos de miocarditis autoinmune y vírica, así como de infarto agudo de miocardio. En los dos primeros se comprobó cómo la subpoblación de linfocitos Th17 es la predominante en la fase aguda de la miocarditis. En ellos se llevó a cabo screening de microARNs sintetizados por estas células, mediante microarrays y PCR (polymerase chain reaction) cuantitativa, identificándose el mmu-miR-721 como el más específico para Th17 y el plasma de ratones con miocarditis. Posteriormente, con plasma de pacientes humanos durante una miocarditis aguda se identificó el microARN homólogo a través de técnicas de coinmunoprecipitación y luciferasa; el denominado hsa-miR-Chr8:96.

Parte de los resultados se centran en describir la dinámica temporal de la respuesta celular durante la miocarditis frente a un infarto agudo de miocardio. El pico inflamatorio y, por tanto, de actividad de los linfocitos Th17 se produjo a los 14 días del daño agudo tanto en miocarditis como en infarto de miocardio. Hemos de tener en cuenta que el máximo daño tisular (establecido por la elevación máxima de MDM y LDH) se produjo a los 21 días para la miocarditis y el día 3 para el infarto agudo de miocardio. Por tanto, el pico de esta subpoblación coincide con el pico inflamatorio en la miocarditis, no así en el infarto. Se comprobó cómo los niveles de Th17 estaban elevados en plasma de pacientes con miocarditis y no en los pacientes con un infarto de miocardio.

Por lo que respecta a los microARNs, se registró una sobreexpresión de hsa-miR-Chr8:96 en pacientes con miocarditis en comparación con los que presentaron un infarto. De esta manera, las curvas ROC mostraron un área bajo la curva de 0.927 (intervalo de confianza al 95% 0.879 a 0.975) cuando se comparó con infarto de miocardio y 0.988 (intervalo de confianza al 95% 0.970 a 1.006) frente a sujetos sanos. Tras ser ajustados por edad, sexo, fracción de eyección y niveles de troponina sérica, los resultados seguían siendo estadísticamente significativos. Esto quiere decir que el plasma de sujetos con miocarditis presentaba una probabilidad del 93% de presentar niveles elevados de hsa-miR-Chr8:96 frente a los pacientes con infarto y del 98,8% si se comparaba con sujetos sanos. Además, las curvas de niveles séricos resultaron muy similares a la evolución de la subpoblación de linfocitos Th17. Los resultados se mantuvieron estadísticamente significativos frente al plasma de enfermos de enfermedades inflamatorias sistémicas.

Esto es otro ejemplo del creciente papel de los microARNs dentro de los procedimientos diagnósticos existentes actualmente. Los microARNs son secuencias de ARN de 18-24 nucleótidos que no codifican la expresión de proteínas y que están implicados en la regulación génica post-transcripcional. Más aún, pueden regular de modo coordinado la expresión de varios genes. Cambios en la expresión de algunos microARNs están relacionados con múltiples enfermedades como el cáncer, enfermedades cardiovasculares, autoinmunes, neurodegenerativas, etc., muchas de las cuales tienen un componente inflamatorio. Por tanto, los microARNs tienen el potencial de actuar como biomarcadores con fines diagnósticos y terapéuticos (4). De hecho, hay amplios estudios sobre su relación con las enfermedades cardiovasculares. Un ejemplo es el infarto de miocardio, donde tienen un papel pronóstico y predictor de mortalidad (se asocian con el tamaño del infarto, el remodelado cardiaco, el desarrollo de disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca así como con la morbimortalidad). Otro ejemplo se da en paciente con insuficiencia cardíaca, en los que variaciones en los niveles de determinados microARNs están asociados con incrementos en las hospitalizaciones, respuesta a tratamiento y clase funcional. También se han descrito asociaciones con la fibrilación auricular y la hipertensión pulmonar (5).

Los microARNS también han sido objeto de estudio como dianas terapéuticas. Más concretamente, se ha descrito el uso de fármacos supresores de estos microARNs con el fin de reducir el remodelado en modelos animales de infarto agudo de miocardio. (5)

Todo esto suena francamente prometedor. Sin embargo, la principal limitación de estas técnicas es conseguir llevarlas a la práctica clínica. Actualmente, para lograr la determinación plasmática de estos oligonucleótidos son necesarias técnicas de laboratorio laboriosas como el Northern-blot o técnicamente complejas y costosas como hibridación in situ, PCR cuantitativa tras transcripción inversa o microarrays (4). Por tanto, aún es necesario el desarrollo de nuevas técnicas que permitan agilizar, estandarizar y abaratar el proceso de detección con el fin de hacerlos alcanzables por la mayor parte de centros sanitarios y, por ende, para la población general.

Por otro lado, es necesario una mayor investigación dirigida a definir microARNs concretos para ser utilizados como biomarcadores. En un proceso inflamatorio pueden producirse una enorme variedad de microARNs, de forma que, para que puedan ser utilizados como biomarcadores, necesitamos identificar los que presentan una relación más estrecha (alta sensibilidad, alto valor predictivo negativo) con la patología que deseamos estudiar. Este es el caso del estudio de Blanco-Domínguez et al, que identifica de forma concreta el microARN con mejor perfil diagnóstico y de screening. Queda así descrita una nueva y potencial herramienta para la detección precoz de miocarditis, abriendo una puerta a un algoritmo diagnóstico que no requiere tecnologías costosas no siempre disponibles, como la resonancia magnética cardiaca, o técnicas invasivas como la biopsia endomiocárdica. Además, da un impulso a la utilización de los microARNs como biomarcadores en la práctica clínica diaria, por lo que no dudamos que este estudio constituirá un gran estímulo en el uso de microARNs como biomarcadores en las enfermedades cardiovasculares.

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Bibiliografía

1.Caforio ALP, Pankuweit S, Arbustini E, Basso C, Gimeno-Blanes J, Felix SB, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 1 de septiembre de 2013;34(33):2636-48.

2.Blanco-Domínguez R, Sánchez-Díaz R, De La fuente H, et al. A novel circulating microRNA for the detection of acute myocarditis. N Engl J Med 2021;384:2014-27

3.Rangachari M, Mauermann N, Marty RR, et al. T-bet negatively regulates autoimmune myocarditis by suppressing local production of interleukin 17. J Exp Med 2006; 203: 2009-19.

4.Dave VP, Ngo TA, Pernestig A-K, Tilevik D, Kant K, Nguyen T, et al. MicroRNA amplification and detection technologies: opportunities and challenges for point of care diagnostics. Lab Invest. abril de 2019;99(4):452-69.

5.Zhou S, Jin J, Wang J, Zhang Z, Freedman JH, Zheng Y, et al. miRNAS in cardiovascular diseases: potential biomarkers, therapeutic targets and challenges. Acta Pharmacol Sin. julio de 2018;39(7):1073-84.