Nuevos paradigmas en protección cardiorenal

Nuevos paradigmas en protección cardiorenal

Antidiabéticos con efectos cardio y nefroprotectores cambian el paradigma de tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 En los últimos años el avance en el tratamiento de las personas con enfermedades cardiometabólicas ha sido abrumador. La pandemia de obesidad y diabetes asociada a los malos hábitos arraigados en la cultura actual ha lanzado

Antidiabéticos con efectos cardio y nefroprotectores cambian el paradigma de tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2

En los últimos años el avance en el tratamiento de las personas con enfermedades cardiometabólicas ha sido abrumador. La pandemia de obesidad y diabetes asociada a los malos hábitos arraigados en la cultura actual ha lanzado a la industria farmacéutica a la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas. En ese camino, médicos e investigadores se han encontrado con resultados inesperados en protección cardiovascular y renal; dos de los principales blancos de las complicaciones de la diabetes mellitus tipo 2 (DT2). Estos avances han impulsado a la American Heart Association a emitir una declaración científica publicada en Circulation (Circulation 2020;142:00–0) que  describe los efectos específicos sobre la enfermedad cardiovascular (ECV) y la enfermedad renal crónica (ERC) de los inhibidores de SGLT2 (iSGLT2) y los agonistas del receptor de GLP-1 (arGLP1) en el tratamiento de los pacientes con diabetes.

La ERC en pacientes con DT2 es un problema de salud pública y representa a la mayoría de los pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERT) en todo el mundo[i]. Durante los últimos 10 años la inhibición del sistema renina-angitensina-aldosterona (iRAA) junto con la terapia con estatinas se transformó en la terápeutica estándar para brindar protección cardiorrenal. A pesar de ello los pacientes con DT2 persisten con un riesgo cardio-reno-metabólico residual y continuan presentando eventos[ii].  En ese contexto, los nuevos antidiabéticos (iSGLT2 y arGLP-1), han demostrado reducciones significativas en los resultados adversos cardiovasculares y renales[iii].

Esta declaración científica que resume la evidencia actual de los efectos protectores cardiorrenales fue realizada por un grupo de expertos en diabetes, insuficiencia cardiaca, nefrología y enfermedades cardiometabólicas. También revisa los mecanismos relevantes que pueden explicar los efectos beneficiosos de estas clases de fármacos.

En el registro Capture realizado en 13 paises y presentado en el congreso de la Sociedad Europea de Diabetes (EASD), el uso de iSGLT2 fue del 16% y de arGLP1 de un 10%. Asimismo, el medicare de USA registra que sólo el 7% de los pacientes con DT2 recibe un iSGLT2[iv]. En este sentido parece pertinenete brindar un algoritmo sencillo para la toma de decisiones clínicas, información de prescripción y un modelo de práctica colaborativa propuesto para cardiólogos, nefrólogos, diabetólogos e internistas y de esa forma facilitar la pronta incorporación y el manejo adecuado de estos fármacos.

Evidencia clínica y fisiopatológica de protección cardiorenal de los iSGLT2 

Protección renal a través de todos los estratos de enfermedad renal:

La microalbuminuria y la tasa de filtrago glomerular (TFG) son 2 parámetros claves para definir y estadificar con precisión la ERC y ambos influyen de forma independiente en el riesgo de ECV”. Los iSGLT2 han demostrado seguridad y eficacia practicamente en todos los niveles de enfermedad renal, desde pacientes con función renal normal (DECLARE TIMI-58 / EMPA-REG) hasta pacientes con severa reducción del filtrado y macroalbuminuria (CREEDENCE / DAPA-CKD) (ver tabla). De hecho, en los pacientes que inician un SGLT2i con una TFG> 30 ml/min/1,73m2 y posteriormente su filtrado cae a <30 ml/min/1,73 m2, los iSGLT2 pueden continuarse hasta el inicio de la terapia de reemplazo renal, en base a la evidencia del estudio CREDENCE y a las últimas guias KDIGO[v].

En un metanálisis en personas con DM2 que incluyó a 38723 participantes, los iSGLT2 redujeron sustancialmente el riesgo de diálisis, trasplante o muerte por enfermedad renal (HR 0,67 [IC del 95%, 0,52–0,86]; P = 0,0019) y enfermedad renal terminal (HR, 0,65 [IC del 95%, 0,53–0,81])[vi]. El beneficio se demostró para todos los subgrupos de ERC, incluidos los participantes con una TFG basal de 30 a 45 ml/min/1,73 m2, y que fue consistente independientemente de la albuminuria basal. Este metaanálisis también identificó que los iSGLT2s protegen contra futuros episodios de lesión renal aguda”.

Dosis

Mecanismos de protección cardiorrenal de los iSGLT2:

Multiples mecanismos explican la temprana separación de curvas y los resultados positivos en puntos finales cardiorrenales de los iSGLT2. Si bien no hay una explicación única de sus efectos protectores, diversos factores podrían contribuir: activación de la retroalimentación tubuloglomerular, diuresis osmótica, disminución de la presión arterial, pérdida de peso, reducción de ácido úrico y incremento en la masa de glóbulos rojos.” Otros mecanismos implicados podrian estar en relación con un efecto sobre la fibrosis, la inflamación y el estres oxidativo[i].

La mejora del control de la presión arterial y el efecto diurético de los iSGLT2s juegan un rol específico en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Una mayor reducción en el volumen intersticial que en el volumen plasmático podría mitigar la activiación de sistema nervioso simpático y su efecto deletéreo, a diferencia de lo que ocurre con los diuréticos convencionales[ii]. La hipoxia medular relativa debida a la reducción del flujo sanguíneo contribuye a la producción de eritropoyetina y el aumento de la masa de glóbulos rojos. La inhibición SGLT2 previene además la entrada de glucosa en estas células, lo que limita la glucotoxicidad. La pérdida calórica generada por la glucosuria y la consecuente disminución de la uricemia también podría reducir la respuesta inflamatória[iii]. Un mecanismo interesante en nefroprotección es el aumento de la entrega de sodio en la mácula densa, lo cual activa la vía de retroalimentación tubuloglomerular para promover la vasoconstricción de arteriolas aferentes, resultando en una disminución en la presión intraglomerular[iv]. Por otro lado, en el páncreas, los iSGLT2 conducen a un aumento de la secreción de glucagón, lo que contribuye a una mayor disponibilidad de cetonas que podrián utilizarse como sustrato energético más eficiente que los ácidos grasos en la producción de ATP en los pacientes con insuficiencia cardíaca[v]. Finalmente, los efectos inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno (NHE1 a nivel cardíaco y NHE3 a nivel renal) protegen directamente a los cardiomiocitos y promueven los efectos renales descritos anteriormente.” Los efectos beneficiosos informados con iSGLT2s en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (HFrFE) amplían el alcance de uso de esta clase de medicamentos como agentes primarios en la reducción del riesgo incluso en los pacientes sin diabetes”. Adicionalmente los resultados del estudio EMPEROR-reduced y un metanálisis posterior publicado en la revista LANCET consolidan a los iSGLT2s como “estándar of care” en HFrFE incluso en el subgurpo con TFG <60 ml/min/1,73 m2[vi].

Evidencia clínica y fisiopatológica de protección cardiorenal de los arGLP1

Mecanismos de protección cardiorrenal de los arGLP1:

Los arGLP-1 de acción prolongada mejoran sustancialmente el control de la HbA1c, producen pérdida de peso y reducen la presión arterial. Adicionalmente, se ha demostrado que disminuyen los eventos cardiovasculares en los pacientes con ECV[vii].  Además, se han observado beneficios renales con una reducción sustancial de la albuminuria conservando la TFG. “El GLP-1 es una hormona insulinotrópica secretada en el intestino después de la ingesta de alimentos. Hay 7 arGLP1 aprobados para su utilización en los pacientes con diabetes: liraglutide, semaglutide y dulaglutide han demostrado reducir eventos cardiovasculares mayores. Los sitios de acción de los arGLP-1 están menos caracterizados que los de iSGLT2s, pero se proponen varios efectos intrarrenales  sobre la base de datos preclínicos. Los arGLP1 actuarían sobre dos sitios de acción principales: células epiteliales del túbulo proximal y las arteriolas. En el túbulo proximal el agonismo directo del receptor de GLP-1 puede antagonizar el NHE3 en la membrana apical de las células epiteliales y activar la retroalimentación tubuloglomerular para reducir la progresión de la enfermedad renal. En el glomérulo los arGLP-1 reducen la vasoconstricción de las arteriolas eferentes[viii]. Se ha demostrado que estos fármacos disminuyen la reabsorción de sodio mediada por NHE3 y el estrés oxidativo a través de las vías mediadas por cAMP y PKA[ix] lo cual podría reducir la inflamación renal como un beneficio distinto e independiente de la hemodinámica de esta clase de fármacos.”

Los beneficios renales y cardiovasculares de los arGLP1 son heterogéneos y no es claro que presenten un efecto de clase. “En los ensayos LEADER y SUSTAIN-6, el tratamiento con liraglutida o semaglutida en comparación con placebo dio como resultado que menos pacientes experimentaran un resultado cardiovascular (MACE) y una disminución del riesgo de desarrollo y progresión de la ERC, beneficios impulsados principalmente por la reducción en la aparición de macroalbuminuria. El resultado combinado secundario  preespecificado de enfermedad renal en LEADER ocurrió menos frecuentemente en el grupo de liraglutida que en el grupo de placebo (HR 0,78 [IC del 95%, 0,67–0,92]; P = 0,003)[x], dado principalmente por la reducción en la aparición de macroalbuminuria (HR 0,74 [IC 95%, 0,60–0,91]; P = 0,004).”

Resultados similares se observaron en un metanálisis que incluyó los estudios pivotales de seguridad cardiovascular de los arGLP-1 (ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY, REWIND y PIONEER 6): Reducción del compuesto renal (HR 0,83; IC del 95%: 0,78-0,89)[xi].

A pesar de resultados más heterogéneos que con los iSGLT2, estas terapias juegan un rol importante dentro de los agentes antidiabéticos que se pueden utilizar de forma segura en pacientes con ERC moderada a grave o ERT con DT2; brindan descenso de peso y protección a nivel de la reducción de la carga de ECV aterosclerótica. Finalmente recordar que estos agentes estan contraindicados en los pacientes con antecedentes de cáncer medular de tiroides, neoplasia endócrina múltiple tipo 2 (NEM2) y pancreatitis aguda.

Esta declaración nos brinda un modelo interdiciplinario para la integración de iSGLT2 y arGLP1 en la práctica clínica que se resume en el siguiente cuadro:

DM2

Nota: la elección del iSGLT2 esta elaborado con datos regulatorios de FDA, la cual puede variar en relación con la aprobación de las agencias regulatorias de otros paises.

Conclusiones de los autores:

Los iSGLT2s y arGLP-1 representan terapias antihiperglucémicas que han demostrado reducir los riesgos de ECV y ERC en pacientes con DT2. Además, los iSGLT2s han demostrado ser beneficiosos en pacientes con HFrEF independientemente de la presencia de diabetes, lo que abre interesantes posibilidades para el uso de estas terapias en pacientes con riesgo de padecer o con ECV o renal establecida sin DT2. Varios ensayos en curso informarán resultados de enfermedades cardiovasculares y renales con estos agentes, incluso en pacientes con IC con fracción de eyección conservada y aquellos con ERC sin DT2.

Dado el bien probado beneficio sobre ECV y ERC de estas clases de fármacos en los estudios clínicos randomizados, existe una necesidad urgente de incorporar la atención multidisciplinaria en la identificación de pacientes de alto riesgo que pueden beneficiarse de estos agentes. Finalmente, el apoyo legislativo debe promover el acceso equitativo a estos, especialmente para las poblaciones de pacientes vulnerables y subrepresentadas que también soportan la mayor carga de riesgo de ECV y ERC. El logro de estos objetivos se alinea estrechamente con el objetivo de reducir la carga de la ERT en un 25% para el año 2030. Con los esfuerzos multidisciplinarios de médicos de atención primaria, cardiólogos, nefrólogos, endocrinólogos, farmacéuticos, médicos avanzados y otros profesionales de la salud aliados para brindar terapias dirigidas para la reducción del riesgo de ECV y ERC en pacientes con DT2, existe la oportunidad de reducir significativamente la morbilidad, mortalidad y gastos sanitarios para esta población vulnerable de pacientes”.

Ver link AQUI

Conclusiones personales:

Esta declaración científica nos brinda un excepcional material focalizando sobre los pacientes con ECV y ERC, dos entidades en donde los nuevos antidiabéticos se han consolidado y han cambiado el paradigma en el abordaje terapéutico. Es un “llamado a la acción” para clínicos, cardiólogos, diabetólogos y endocrinólogos, a detectar nuestros pacientes en riesgo y a trabajar en forma interdiciplinaria.


[I] United States Renal Data System 2017 USRDS Annual Data Report.: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. Bethesda, MD: National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2017.
[II] Conceptual Framework for Addressing Residual Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in the Era of Precision Medicine. Circulation. 2018;137:2551–2553
[III] Rangaswami J, Bhalla V, Blair JEA, Chang TI, Costa S, Lentine KL, Lerma EV, Mezue K, Molitch M, Mullens W, et al; on behalf of the American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease and Council on Clinical Cardiology. Cardiorenal syndrome: classification, pathophysi- ology, diagnosis, and treatment strategies: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2019;139:e840–e878. doi: 10.1161/CIR.0000000000000664
[IV] McCoy RG, Dykhoff HJ, Sangaralingham L, Ross JS, Karaca-Mandic P, Montori VM, Shah ND. Adoption of new glucose-lowering medications in the U.S.: the case of SGLT2 inhibitors: nationwide cohort study. Diabetes Technol Ther. 2019;21:702–712. doi: 10.1089/dia.2019.0213
[V] Kidney International (2020) 98, S1–S115. doi.org/10.1016/j.kint.2020.06.019
[VI] Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, Neal B, Perkovic V, Billot L, Mahaffey KW, Charytan DM, Wheeler DC, Arnott C, et al. SGLT2 inhibi- tors for the prevention of kidney failure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:845–854. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30256-6
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[XV] Fujita H, Morii T, Fujishima H, Sato T, Shimizu T, Hosoba M, Tsukiyama K, Narita T, Takahashi T, Drucker DJ, et al. The protective roles of GLP-1R signaling in diabetic nephropathy: possible mechanism and therapeutic potential. Kidney Int. 2014;85:579–589. doi: 10.1038/ki.2013.427
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