La cardiotoxicidad es conocida desde hace décadas para las drogas más tradicionales como las antraciclinas y la radioterapia. Últimamente, las drogas utilizadas en tratamientos dirigidos como los inhibidores de la tirosin quinasa (ITK) y los antiHER2 también demostraron efectos cardiotóxicos. La aparición de células madre humanas inducidas pluripotenciales (hiPSCs) ha abierto la puerta a investigar cuestiones fundamentales, ya no sobre modelos animales, sino sobre modelos celulares humanos. Esto permite comparar directamente las respuestas de pacientes clínicamente comprometidos con pacientes no afectados, así como realizar estudios de mecanismos de toxicidad de drogas, utilizando fuentes renovables de células humanas.

Las hiPSCs permiten disponer de células humanas que pueden ser reproducidas in vitro indefinidamente, por lo cual son una alternativa muy útil de investigación porque no se requiere de células animales ni muestras de biopsia cardiaca, las cuales tampoco pueden mantenerse por mucho tiempo en cultivo de tejidos. Pero además mantienen la fisiología de los cardiomiocitos, expresando la mayoría de los canales y corrientes iónicas asi como su aparato contráctil. También es posible diferenciarlas en subtipos auricular, nodal y ventricular.

Sin embargo, no todas son ventajas. Entre las limitaciones se encuentras que son células inmaduras, más semejantes a miocitos fetales tanto en estructura como programación genética y metabolismo y además tienen estructuras sarcoméricas desorganizadas y ausencia de tubulos-T. Todo ello puede dificultar la interpretación de las respuestas de las drogas y la predicción de su respuesta exacta en células maduras.

Los nuevos avances en cultivos 3D así como las tecnologías de tipo órgano-en-un-microchip, han mejorado estas dificultadas generando condiciones más fisiológicas. Un estudio reciente utilizó hiPSCs derivadas de pacientes, como un modelo de cardiotoxicidad, mostrando un incremento de la sensibilidad a la doxorrubicina en comparación con otro grupo de pacientes que no sufrieron cardiotoxicidad. Se documentaron anormalidades como desorganización sarcomérica, alteraciones en la actividad de la caspasa 3/7, aumento de las especies reactivas de oxígeno y modificaciones en el manejo del calcio. Otro estudio con hiPSCs, demostró  la vinculación entre la dosis utilizada y la presencia de toxicidad. También resulta interesante el uso de hiPSCs, en otros agentes como las drogas alquilantes y los antimicrotubulos, cuyo mecanismo de cardiotoxicidad no es tan conocido, por lo cual pueden resultar una fuente de progreso importante.

La utilidad clínica del trastuzumab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico sobreexpresado en el cáncer de mama y el imatinib, el primer ITK aprobado por la FDA para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y el tumor del estroma gastrointestinal, han estimulado el desarrollo de las terapias dirigidas llevando a la aparición de múltiples ITK. En el caso del trastuzumab que provoca disfunción ventricular, el hiPSCs permitió estudiar los mecanismos de esta toxicidad que incluyen una regulación negativa de la captación de glucosa y de los genes mitocondriales, así como una regulación positiva de los mecanismos de inhibición de la glicólisis.

Las hiPSCs también demostraron su utilidad al permitir estudiar los mecanismos cardiotóxicos de otros ITK como los inhibidores del factor vascular de crecimiento endotelial, de los inhibidores de protesoma (bortezomib, carfilzomib) indicados para el tratamiento del mieloma múltiple y se está evaluando su utilidad en el estudio de los inmunomoduladores. Esta inmunoterapia estimula el sistema inmune para que ataque a las células cancerosas, pero pueden provocar miocarditis.

Una aplicación futura interesante de las hiPSCs podría ser su utilidad para predecir cardiotoxicidad, al utilizar quimioterapia de modo específico para un paciente, al poder aplicarla sobre tejido propio del paciente, ya que se ha demostrado claramente la variabilidad individual a la toxicidad por drogas. Estos estudios podrían eventualmente, llevar a modificar el modo en que las drogas son evaluadas en poblaciones determinadas y aún en pacientes individuales. Las hiPSCs podrían llevar a un abordaje más personalizado, permitiendo una pre evaluación de los propios miocitos del paciente, en estudios de toxicidad, antes de recibir drogas potencialmente cardiotóxicas.

Como conclusión, el desarrollo futuro de las hiPSCs puede llegar a representar una oportunidad única para abordar el tratamiento del cáncer en 3 aspectos: mejorar la comprensión de los mecanismos de la cardiotoxicidad y como mitigarlos, desarrollar una medicina personalizada basada en los tejidos y células propias del paciente, y modificar el modo futuro en que las drogas son desarrolladas y llevadas al campo clínico.

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