“He aquí mi secreto, que no puede ser más simple: sólo con el corazón se puede ver bien; lo esencial es invisible para los ojos” De “El principito” Antoine de Saint-Exupéry (aviador y escritor francés, 1900 – 1944) La reciente Revisión de expertos de Ternacle et al publicada en JACC es un claro y concreto
“He aquí mi secreto, que no puede ser más simple: sólo con el corazón se puede ver bien;
lo esencial es invisible para los ojos”
De “El principito”
Antoine de Saint-Exupéry (aviador y escritor francés, 1900 – 1944)
La reciente Revisión de expertos de Ternacle et al publicada en JACC es un claro y concreto resumen para nuestra práctica diaria acerca de la relación entre la amiloidosis cardiaca y la estenosis de la válvula aórtica, asociación recientemente comprendida en forma más acabada y que conlleva un verdadero cambio en el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes. Citando a El Principito de Saint Exupéry, “lo esencial es invisible a los ojos”, podemos descubrir que la amiloidosis cardiaca ha demostrado jugar un importante rol en gran parte de los casos de estenosis aórtica con comportamiento clínico inusual en los que algunos métodos de imagen no pueden ayudarnos.
La estenosis aórtica (EAo) es la cardiopatía valvular más frecuente, con una prevalencia de más del 4% en octogenarios, siendo una de las causas más frecuentes de insuficiencia cardíaca después de la enfermedad coronaria y la hipertensión arterial. Por el contrario, la amiloidosis cardíaca (AC) es una entidad subdiagnosticada, que se caracteriza por el depósito extracelular de fibrillas amiloides dentro del miocardio y otras estructuras cardíacas, afectando a menos del 25% de los pacientes en la misma franja etárea.
La AC parece estar francamente imbricada en numerosos casos de EAo, aunque su pronóstico generalmente es peor que el de una valvulopatía aislada. Los estudios anatomopatológicos realizados en pacientes con EAo severa informaron una prevalencia de AC por depósito de transtiretina (TTR) que oscila entre el 4% y el 29%, sobre todo en edades avanzadas, lo cual complejiza el diagnóstico y su manejo terapéutico.
Fisiopatología: Las dos proteínas más prevalentes involucradas en AC son la transtiretina (AC-TTR), que es sin duda la más frecuentemente asociada al depósito miocárdico y valvular, y la cadena liviana de inmunoglobulina (AC-AL). Hay dos tipos de AC-TTR sistémica: la AC por transtiretina senil o de tipo salvaje (AC-wtTTR) y la AC por transtiretina hereditaria (AC-hTTR). –
La AC-wtTTR es más frecuente en pacientes mayores de 80 años y se relaciona con una desregulación del clearance de transtiretina genéticamente normal, con su consecuente depósito en los tejidos. –
La AC-hTTR es una enfermedad genética autosómica dominante, que se desarrolla en pacientes más jóvenes que aquellos con AC-wtTTR.
El depósito cardíaco de sustancia amiloide puede infiltrar cualquier estructura cardiovascular (miocardio y válvulas), comenzando a nivel del ventrículo izquierdo (VI) desde la base hasta el ápice, con un aumento del espesor y la rigidez biventricular. Ello finalmente conduce a una miocardiopatía restrictiva con deterioro severo de la función diastólica del VI y la función sistólica longitudinal. La infiltración amiloide microvascular contribuye a la disfunción miocárdica y la isquemia, lo que explica la frecuente disociación entre la ausencia de lesión coronaria epicárdica y los niveles elevados de troponina. La infiltración auricular se relaciona con la alta tasa de arritmias supraventriculares, que se asocia con un mayor riesgo de eventos tromboembólicos y descompensación de insuficiencia cardíaca. Los trastornos de conducción causados por la infiltración del tejido de conducción ocurren al inicio del curso de la enfermedad. La infiltración valvular aórtica parece generar el inicio y progresión de la EAo hasta la severidad, con un elevado porcentaje de bajo flujo bajo gradiente como consecuencia de la restricción al llenado, y la disfunción contráctil de las fibras miocárdicas con fracción de eyección (FE) preservada. El derrame pericárdico también es una característica común de la AC.
Diagnóstico inicial: Las pruebas de diagnóstico de AC deben considerarse en pacientes con EAo severa que presentan criterios de sospecha que alertan acerca de un comportamiento poco habitual. Asimismo, la detección de AC también debe realizarse en pacientes con EAo no grave y síntomas de insuficiencia cardíaca inexplicables, a fin de ajustar la terapia de insuficiencia cardíaca e instituir un tratamiento estabilizador TTR.En la población con EAo moderada o severa, la AC-TTR ocurre con mayor frecuencia en hombres y suelen presentar antecedentes de síndrome del túnel carpiano, estenosis espinal lumbar, sordera, implante de marcapasos a corta edad, insuficiencia cardíaca izquierda desproporcionada para la severidad de la EAo o signos predominantes de falla del ventrículo derecho (VD). La AC-AL suele presentarse asociado fuertemente a macroglosia y otras manifestaciones de tejidos blandos. Los hallazgos del electrocardiograma en pacientes con AC no son específicos, pero se pueden observar anormalidades de conducción, bajo voltaje a pesar la hipertrofia del VI y ondas Q sin antecedentes de infarto de miocardio.
En el ecocardiograma se puede detectar hipertrofia y disfunción diastólica del VI desproporcionadas en relación con la severidad de la EAo, engrosamiento de la pared del VD, derrame pericárdico, dilatación auricular bilateral, centelleo granular miocárdico y deterioro del strain longitudinal del VI (con conservación a menudo del vértice del VI). La presencia de un patrón de EAo bajo flujo y bajo gradiente paradojal (con FEVI preservada) debería alertar sobre la presencia de AC.Los pacientes con EAo y AC concomitante tienen más probabilidad (hasta el 80% de los casos según la serie evaluada) de presentar un patrón de bajo flujo y bajo gradiente (AVA menor a 1 cm2, gradiente medio menor a 40 mm Hg e índice de volumen sistólico menor a 35 ml / m2), de los que aproximadamente la mitad presentan FEVI preservada (patrón paradojal). La alta prevalencia del estado de bajo flujo se debería en principio a la existencia de un severo remodelado concéntrico del VI y deterioro consecuente del llenado diastólico, remodelado y disfunción de la aurícula izquierda, severa disfunción sistólica longitudinal de los miofilamentos del VI (strain global del VI menor al 12%) y disfunción del VD asociado.
En estos casos, el ecocardiograma de estrés con dobutamina suele ser útil para confirmar la gravedad de la EAo, aunque en los que presentan concomitantemente AC este estudio a menudo puede no generar un aumento significativo del flujo de salida del VI proporcionando resultados no concluyentes. Por lo tanto, independientemente de los niveles de FEVI o flujo del VI, la cuantificación de la carga de calcio mediante tomografía computada con medición del calcio valvular aórtico parece ser una de las modalidades de imagen más adecuada para confirmar la severidad de EAo en pacientes con AC.
La resonancia magnética cardíaca tiene un valor incremental para el diagnóstico de AC, ya que puede evidenciar la presencia de realce tardío con gadolinio en forma circunferencial dentro de todo el subendocardio del VI, con un gradiente de base a ápex. Es útil para distinguir el depósito de amiloide extracelular miocárdico de la fibrosis difusa en pacientes con EAo y diferenciar la AC-TTR de la AC-AL.
Diagnóstico definitivo: Ante la sospecha clínica, se deberá proceder con la realización de una gammagrafía ósea con bifosfonatos marcados con tecnecio 99 y el dosaje de la cadena liviana monoclonal en sangre y orina.Así, una relación corazón/mediastino de captación del radiotrazador mayor o igual a 1.21 en la fase temprana de la centellografía ósea (a los 10 minutos), combinado con la ausencia de proteína monoclonal en sangre y orina, confirman el diagnóstico de AC-TTR. Se requiere del estudio genético para distinguir la forma salvaje de la hereditaria con certeza, aunque las características clínicas del paciente orientarán fuertemente hacia una de ellas. La presencia de un dosaje elevado de la cadena liviana AL en pacientes con hallazgos imagenológicos de AC, asociado a biopsia de medula ósea, confirma el diagnóstico de AC-AL, aunque se debe tener en cuenta siempre que la afectación cardiaca de esta patología es francamente infrecuente. El diagnóstico temprano permite instaurar el tratamiento en forma rápida y obtener beneficio clínico del mismo.Con respecto al estudio anatomopatológico extracardíaco, este es poco útil para la detección de AC ya que un resultado positivo no es suficiente para confirmar el diagnóstico en pacientes sin características típicas en las imágenes, mientras que un resultado negativo tampoco es suficiente para excluir el diagnóstico en pacientes con características típicas de AC en imágenes. Pese a ello, la biopsia renal puede ser de utilidad para el diagnóstico de amiloidosis sistémica, tras el hallazgo en las muestras obtenidas de material amorfo extracelular positivo con la tinción de Rojo Congo
Tratamiento: En cuanto al tratamiento, bien sabemos que se deberá ajustar las normas terapéuticas generales para insuficiencia cardiaca a cada caso particular. Los diuréticos son esenciales para disminuir la sobrecarga de volumen en pacientes sintomáticos, aunque con precaución ya que la reducción brusca de la precarga puede afectar el llenado del VI y afectar gravemente el gasto cardíaco. La amiodarona se puede usar en caso de taquiarritmia supraventricular para reversión de ritmo y mantenimiento del ritmo sinusal, ya que es fundamental la sincronía auriculoventricular. Por el contrario, su efecto cronotrópico negativo, así como el de la digoxina, los betabloqueantes y los bloqueantes cálcicos pueden generar un severo deterioro de la función contráctil ventricular por su acumulación en las fibrillas amiloide. En pacientes con fibrilación auricular o aleteo, la ablación puede ser útil especialmente en fase paroxística, con menor eficacia en arritmias de larga data y remodelado auricular importante. Por otra parte, estos pacientes presentan un alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, incluso en ritmo sinusal, por lo que la terapia anticoagulante es un pilar fundamental, en especial en caso de arritmia supraventricular, antecedentes de embolia sistémica o trombosis intracardiaca. Las farmacoterapias dirigidas apuntan a tratar el depósito de amiloide en forma específica para el tipo de AC. La AC-AL es una enfermedad hematológica con tropismo cardíaco infrecuente, cuyo tratamiento se basa en quimioterapia con una estrecha monitorización cardiovascular.El tratamiento de AC-TTR se ha limitado durante mucho tiempo al doble trasplante (cardiaco y hepático) en pacientes jóvenes con AC-hTTR con compromiso cardíaco grave, mientras que no había tratamiento disponible en pacientes con la forma salvaje. Recientemente, los estudios ATTR-ACT y APOLLO demostraron eficacia y la seguridad de nuevos medicamentos dirigidos. El estudio ATTR-ACT investigó la administración de Tafamidis, fármaco que se une selectivamente a la transtiretina y estabiliza el tetrámero proteico, evitando el plegamiento incorrecto y facilitando su eliminación. Este estudio demostró una reducción en la mortalidad por todas las causas y hospitalizaciones de causa cardiaca a los 30 meses, así como una mejoría temprana en la clase funcional a los 6 meses con tafamidis y que se acrecenta en el seguimiento a 30 meses en comparación con placebo en pacientes con AC en sus formas salvaje (75% de los pacientes) o hereditaria. El estudio APOLLO con Patisiran, un pequeño ácido ribonucleico interferente que bloquea la producción hepática de transtiretina (normal y mutada), mostró resultados interesantes en pacientes con neuropatía hTTR, pero sin una reducción significativa de la mortalidad o la rehospitalización, por lo que aún resta camino ara este fármaco En cuanto al tratamiento de la EAo per se, un equipo multidisciplinario debe analizar las diferentes opciones terapéuticas: reemplazo aórtico quirúrgico (SAVR), reemplazo valvular aórtico percutáneo o transcatéter (TAVR) o tratamiento médico de acuerdo a las comorbilidades del paciente, la fragilidad y la morbimortalidad calculada por los diferentes puntajes de predicción prequirúrgica. En este sentido, TAVR puede ser preferido en aquellos pacientes con EAo severa con riesgo quirúrgico intermedio o alto, bajo flujo y bajo gradiente, FEVI deprimida o strain longitudinal global marcadamente reducido.Los factores que se asociaron con un mal pronóstico en pacientes con AC y la futilidad del reemplazo aórtico por ambos métodos (especialmente SAVR) incluyen: FEVI deprimida (menor a 30%), tensión longitudinal global severamente reducida (menor a -10%), patrón restrictivo (Disfunción diastólica de grado III) y EAo con flujo bajo de moderado a severo (índice de volumen sistólico menor a 30 ml / m2).Los estudios prospectivos Amylo-CARTESIAN (Prevalencia y resultados posquirúrgicos de la amiloidosis cardiaca por transtiretina de tipo salvaje en pacientes de edad avanzada con estenosis aórtica referidos para reemplazo valvular) y ATTRact-AS (Papel de la amiloidosis cardíaca oculta en los ancianos con estenosis aórtica) proporcionarán un panorama más completo y contemporáneo de la prevalencia, manejo y resultados del tratamiento de la EAo en pacientes con AC remitidos para reemplazo valvular, aunque sin duda la experiencia y la mortalidad registrada de cada centro para este tipo de procedimientos (SAVR o TAVR) marcará claramente el camino terapéutico de estos pacientes.
Conclusiones: La AC es una entidad subdiagnosticada que ha sabido captar en los últimos años la atención de la comunidad cardiológica mundial, en especial desde la disponibilidad de nuevos tratamientos efectivos para la misma. La EAo es parte de dicha afección en un grupo importante de pacientes añosos, y debe sospecharse como causa subyacente en todo paciente con EAo con comportamiento clínico agresivo en forma desproporcionada para la severidad de la afección valvular. El diagnóstico debe efectuarse en forma oportuna, ya que la instauración temprana del tratamiento farmacológico y eventualmente el reemplazo valvular pueden cambiar la evolución natural de la enfermedad, disminuyendo la mortalidad y mejorando la calidad de vida de nuestros pacientes.
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