Recientemente fueron presentados en el AHA 20 los resultados del estudio AFFIRM -AHF, que se publicaron de manera simultanea en la revista LANCET. El trabajo fue liderado con el Dr. Piotr Ponikowski.

La deficiencia de hierro es un problema común en los pacientes con falla cardiaca(1) y se asocia con intolerancia al ejercicio(2), pobre calidad de vida(3) e incremento en el riesgo de hospitalización y mortalidad(4), algo que es independiente de la presencia o ausencia de anemia. Los estudios han demostrado que la carboximaltosa férrica intravenosa mejora los síntomas, la capacidad del ejercicio y la calidad de vida en pacientes con falla cardiaca crónica con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45% y deficiencia de hierro en el escenario ambulatorio(5,6). Un metaanálisis de datos individuales de pacientes reportó que el tratamiento con carboximaltosa férrica se asoció con una menor tasa de hospitalizaciones por falla cardiaca o mortalidad cardiovascular(7). Sin embargo, los datos del posible beneficio no se han evaluado prospectivamente en pacientes con deficiencia de hierro después de una admisión por falla cardiaca aguda, periodo donde el riesgo de rehospitalización como de muerte es mayor.

El objetivo del estudio fue evaluar el efecto de la carboximaltosa férrica o el placebo iniciados antes del alta hospitalaria en pacientes con falla cardiaca aguda y deficiencia de hierro en la tasa total de hospitalizaciones y muerte a las 52 semanas después de la aleatorización.

MÉTODOS.

Diseño. Estudio doble ciego, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo. 121 sitios en el mundo.

-inclusión: ³18 años, hospitalizados por falla cardiaca (signos o síntomas de falla cardiaca aguda), péptidos natriuréticos elevados (BNP ≥400 pg/mL, NT-proBNP ≥1,600 pg/mL para pacientes en ritmo sinusal o BNP ≥600 pg/mL y NT-proBNP ≥2,400 pg/mL para pacientes en ritmo de fibrilación auricular), tratamiento con por lo menos 40 mg de furosemida intravenosa (o equivalente) y tener una FEVI <50%. Los pacientes elegibles deberían tener adicionalmente deficiencia de hierro definido como una ferritina sérica >100 ng/mL o entre 100-299 ng/mL con una saturación de transferrina <20%.

-Exclusión. Pacientes con disnea por otras causas no cardiacas. Temperatura >38ºc, endocarditis infecciosa activa, sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o cualquier otra infección con necesidad de antimicrobiano durante la hospitalización índice. Miocardiopatía amiloide restrictiva, miocarditis aguda, cardiomiopatía contrictiva o restrictiva o hipertrófica obstructiva. Síndrome coronario agudo, accidente isquémico transitorio (AIT) o evento cerebovascular (ECV) 30 días antes de la aleatorización. Obstrucción valvular o del tracto de salida del ventrículo izquierdo severa con necesidad de intervención. Cirugía de revascularización coronaria, implante de dispositivo de resincronización cardiaca intervención percutánea o cirugía mayor con perdida de sangre significativa en los 3 meses previos a la aleatorización. Necesidad de transfusión inmediata o hemoglobina <8 g/dL o >15 g/dL. Deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico. Anemia conocida no atribuida a deficiencia de hierro o evidencia de sobrecarga de hierro. Terapia con agentes estimulantes de la eritropoyesis 3 meses antes de la aleatorización o terapia con hierro oral a dosis de >100 mg días 4 semanas previas a la aleatorización. Diálisis renal. Quimioterapia o radioterapia. Malignidad de cualquier órgano en los 5 años previos. Enfermedad hepática crónica o transaminasas >3 veces el limite superior normal. Enfermedad sistémica terminal con expectativa de vida <12 meses.

Los pacientes elegibles se aleatorizaron 1:1 usando un sistema de respuesta interactivo central basado en la web, con estratificación por sexo, edad, etiología de la falla cardiaca, duración de la falla cardiaca, país y centro.

La primera dosis del tratamiento se administró previo al alta (hospitalización índice) y la segunda en la semana 6 (visita 3). Las dosis posteriores fueron administradas en la semana 12(visita 4) y en la semana 24(visita 5) para pacientes con deficiencia y que persistían con hemoglobina entre 8-15 g/dL.

Resultados medidos: primario: compuesto de muerte cardiovascular y hospitalizaciones totales por falla cardiaca a la semana 52 de seguimiento. Secundarios: hospitalizaciones totales cardiovasculares y muerte cardiovascular; muerte cardiovascular; el total de hospitalizaciones por falla cardiaca; el tiempo a la hospitalización por falla cardiaca o muerte cardiovascular; los días perdidos debido a hospitalizaciones por falla cardiaca o muerte cardiovascular. Todos los resultados secundarios evaluados a las 52 semanas de la aleatorización. Las muertes, las visitas urgentes por falla cardiaca y las hospitalizaciones fueron adjudicadas por un comité de eventos independiente. La monitorización periódica de seguridad fue realizada por un comité de datos independiente.

Análisis estadístico. Basados en datos previos y asumiendo una tasa de eventos del resultado primario de 0.7 eventos año en el grupo placebo, la muestra requerida para comparar tasas binominales negativas se calculó por el método de Zhu y Lakkis estimando un total de 1000 pacientes para detectar una radio de eventos de 0.75 con un poder del 80% y un error alfa del 0.05 en ambos lados. Para permitir una pérdida de 9% de pacientes en el seguimiento se planearon incluir 1100 pacientes. la eficacia fue evaluada por medio de un principio a tratar modificado e incluyó todos los pacientes aleatorizados que recibieron por lo menos una dosis de tratamiento y de quienes por lo menos un dato se conocía después de la aleatorización hasta la semana 52. El radio de tasas fue analizado por medio de un modelo binomial negativo ajustado por edad, causas de falla cardiaca, duración de la falla cardiaca y el país. Siguiendo las recomendaciones de la asociación de falla cardiaca de la sociedad europea de cardiología como de otros organismos y debido a la pandemia actual, se realizó un análisis de sensibilidad pre-COVID-19 limitado a pacientes de cada país a la fecha donde el primer caso de COVID-19 fue reportado.

RESULTADOS.

Entre el 21 de marzo de 2017 y el 30 de julio de 2019, 1525 pacientes en 121 sitios de 15 países fueron evaluado.

Se aleatorizaron 1132 pacientes: carboximaltosa ferrica 567 y 565 a placebo. El tratamiento se inicio en 1100 pacientes.

La edad promedio fue de 71 años, 56% eran mujeres, 95% de raza blanca. El 73% tenia historia previa de falla cardiaca siendo la etiología mas importante la isquémica (47%). Las comorbilidades más importantes fueron: la hipertensión arterial sistémica (85%), la fibrilación o el flutter auricular (56%), la dislipidemia (54%), la diabetes mellitus (41%) y la enfermedad renal crónica (40%), sin diferencias con respecto al grupo placebo. La mayoría de los pacientes estaban en clase funcional III (49%) y II (46%). La FEVI media fue de 32%, estando más de la mitad (52%) entre 25-39%. El nivel promedio de NT-proBNP fue de 4743 pg/mL. 52% tenia anemia; el promedio de hemoglobina del grupo de tratamiento fue 12.3 g/dL, de ferritina de 83.9 ng/mL (73%<100) y 15% para la saturación de transferrina.

Se presentaron 293 (57.2 por 100 pacientes año) y de 372 (72.5 por 100 pacientes año) eventos primarios en grupo de tratamiento y placebo respectivamente con un RR de 0.79 (IC 0.62-1.01, p=0.059). 370 hospitalizaciones y muertes cardiovasculares se presentaron en el grupo que recibió carboximaltosa férrica comparado con 451 en el grupo placebo (RR 0·80, IC 95% 0·64–1·00, p=0·050).  Ocurrieron 217 hospitalizaciones por falla cardiaca en el grupo de tratamiento activo comparado con 294 en el grupo placebo (0·74; 0·58–0·94, p=0·013). La incidencia de muerte cardiovascular fue de 14% (n: 77) en el grupo que recibió carboximaltosa férrica y de 14% (n: 78) en el grupo placebo (HR 0·96, IC 95% 0·70–1·32, p=0·81). El compuesto de primera hospitalización por falla cardiaca o de muerte cardiovascular ocurrió en 181 (32%) pacientes del grupo de tratamiento y en 209 (38%) pacientes del grupo placebo (HR 0·80, IC 95% 0·66–0·98, p=0·030).

El análisis de sensibilidad pre-COVID-19 mostró 274 eventos primarios (202 hospitalizaciones por falla cardiaca y 73 muertes cardiovasculares) en el grupo carboximaltosa férrica y 363 en el grupo placebo (287 hospitalizaciones por falla cardiaca y 76 muertes cardiovasculares) (RR 0·75, IC 95% 0·59–0·96, p=0·024).

Menos días se perdieron por hospitalizaciones relacionadas a falla cardiaca en el grupo de tratamiento activo comparado con placebo (369 días por 100 pacientes-año vs 548 días por 100 pacientes-; RR 0·67, IC 95% 0·47–0·97, p=0·035).

El efecto de la carboximaltosa férrica en el resultado primario fue consistente en los subgrupos preespecificados.

Se presentaron 295 hospitalizaciones cardiovascular en el grupo de carboximaltosa férrica VS 374 en el grupo placebo (0·77,0·62–0·95, p=0·015).

La incidencia de eventos adversos, de eventos adversos serios que generaron el retiro del estudio o del medicamento fue similar en ambos grupos. Se presentaron 250 eventos adversos serios (45%) en el grupo de tratamiento activo y 282 (51%) en el grupo placebo.

Los eventos más frecuentemente reportados fueron los desordenes cardiacos con tasas de 40% y 44% entre el grupo de carboximaltosa y placebo respectivamente. la descontinuación prematura del tratamiento fue de 28% y 29% entre los grupos de tratamiento y placebo.

El cambio en la hemoglobina a la semana 52 fue de 0.8 g/dL en el grupo de tratamiento comparado con 0.3 g/dL en el grupo placebo. La ferritina y la saturación de transferrina también fue mayor en el grupo de carboximaltosa. La dosis promedio fue de 1352 mg.

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DISCUSIÓN

Los hallazgos del estudio AFFIRM-AHF muestran que, comparado con placebo, el tratamiento con carboximaltosa férrica iniciado antes del alta hospitalaria en pacientes con falla cardiaca aguda y deficiencia de hierro, resulta en una menor tasa de hospitalizaciones por falla cardiaca y muerte cardiovascular, que en el análisis estadístico está justo por debajo de la significancia del 5%. El número de hospitalizaciones fue significativamente inferior. El beneficio también se notó y de una manera estadísticamente significativa en el análisis al primer evento de hospitalización por falla cardiaca o muerte cardiovascular. Los hallazgos fueron consistentes a través de los subgrupos analizados.

El estudio presentó una tasa mayor del resultado primario (47.1 por 100 pacientes-año) comparado con estudios como el EVERST(8) (40.2 por 100 pacientes-año) y el ASTRONAUT(9) (37.3 por 100 pacientes-año). Adicionalmente los pacientes tenían niveles de péptidos más elevados. Esto sugiere que, en pacientes con falla cardiaca aguda, la identificación y el tratamiento de las comorbilidades como la deficiencia de hierro debe ser una estrategia realizada de manera rutinaria.

Este es uno de los primeros estudios clínicos aleatorizados que muestra que la recolección de datos, el seguimiento y los análisis son potencialmente afectos por la pandemia de COVID-19. El análisis de sensibilidad pre-COVID-19 mostró un beneficio importante de la carboximaltosa férrica en el combinado de hospitalizaciones por falla cardiaca y muerte cardiovascular. La disminución de hospitalizaciones por falla cardiaca reportada en Europa entre marzo y julio del 2020 fue de 40%(10); sin embargo, es imposible predecir la influencia de la pandemia en el efecto del tratamiento, pero es plausible un menor seguimiento, pocas hospitalizaciones y en general falta de adherencia al protocolo lo que podría limitar la capacidad de observar diferencias.

En conclusión en pacientes con deficiencia de hierro, con FEVI <50% , después de un episodio agudo de insuficiencia cardiaca, el uso de carboximaltosa férrica fue seguro y redujo las hospitalizaciones por falla cardiaca sin efecto aparente en la muerte cardiovascular.

BIBLIOGRAFÍA.

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2)Jankowska EA, Rozentryt P, Witkowska A, Nowak J, Hartmann O, Ponikowska B, et al. Iron deficiency predicts impaired exercise capacity in patients with systolic chronic heart failure. J Card Fail. 2011 Nov;17(11):899–906.

3)Enjuanes C, Klip IT, Bruguera J, Cladellas M, Ponikowski P, Banasiak W, et al. Iron deficiency and health-related quality of life in chronic heart failure: results from a multicenter European study. Int J Cardiol. 2014 Jun 15;174(2):268–75.

4)Jankowska EA, Rozentryt P, Witkowska A, Nowak J, Hartmann O, Ponikowska B, et al. Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure. Eur Heart J. 2010 Aug;31(15):1872–80.

5)Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, Ertl G, Komajda M, Mareev V, et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency†. Eur Heart J. 2015 Mar 14;36(11):657–68.

6)Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, Willenheimer R, Dickstein K, Drexler H, et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med. 2009 Dec 17;361(25):2436–48.

7)Anker SD, Kirwan B-A, van Veldhuisen DJ, Filippatos G, Comin-Colet J, Ruschitzka F, et al. Effects of ferric carboxymaltose on hospitalisations and mortality rates in iron-deficient heart failure patients: an individual patient data meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2018;20(1):125–33.

8)Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA. 2007 Mar 28;297(12):1319–31.

9)Gheorghiade M, Böhm M, Greene SJ, Fonarow GC, Lewis EF, Zannad F, et al. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial. JAMA. 2013 Mar 20;309(11):1125–35.

10)Sokolski M, Gajewski P, Zymliński R, Biegus J, Berg JMT, Bor W, et al. Impact of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak on Acute Admissions at the Emergency and Cardiology Departments Across Europe. Am J Med. 2020 Sep 30;