Controversias actuales de los hipolipemiantes clásicos

Controversias actuales de los hipolipemiantes clásicos

Si bien es conocida la relación entre el colesterol y los eventos cardiovasculares, y desde hace décadas se utilizan fármacos que modulan el perfil lipídico, muchos de los grupos terapéuticos fueron evaluados y su eficacia cuestionada. Los nuevos hipolipemiantes parenterales han generado una revolución en la terapéutica de las dislipidemias (1) En esta oportunidad se

Si bien es conocida la relación entre el colesterol y los eventos cardiovasculares, y desde hace décadas se utilizan fármacos que modulan el perfil lipídico, muchos de los grupos terapéuticos fueron evaluados y su eficacia cuestionada. Los nuevos hipolipemiantes parenterales han generado una revolución en la terapéutica de las dislipidemias (1)

En esta oportunidad se revisarán las controversias que existen acerca de los hipolipemiantes clásicos

Fibratos

  • Asociación con estatinas: Se han descripto efectos adversos musculares y hepáticos con ambos grupos por separado, y principalmente con el uso de gemfibrozil, por lo que la asociación conjunta debe utilizarse con cautela. En estudios más recientes, se pudo comprobar que la asociación de fenofibrato con rosuvastatina es segura. (2)
  • Asociación con otros hipolipemiantes: La información acerca de la seguridad y eficacia de la combinación de fibratos con ezetimibe, resinas de intercambio, o ácido nicotínico no es sólida, y no deberían utilizarse en conjunto salvo en casos específicos.
  • Evidencias en la reducción de eventos cardiovasculares: Los fibratos reducen los triglicéridos y el colesterol LDL, y se han llevado a cabo diversos ensayos clínicos a gran escala para evaluar su impacto en eventos duros, siendo los resultados de los estudios iniciales con clofibrato alentadores (pero luego por sus efectos colaterales se mitigó el beneficio) y con los demás fibratos neutrales a negativos. Entonces, ¿no es necesario tratar a la hipertrigliceridemia? En realidad, los ensayos clínicos más recientes demuestran que en los pacientes con cifras elevadas de triglicéridos y HDL bajo, los resultados serían beneficiosos (Estudio ACCORDION). Dado el perfil de efectos adversos y la falta de beneficio en prevención de eventos, los fibratos no son fármacos de uso masivo (3,4,5).
  • Diferencias entre los fibratos: Si bien se utilizan desde hace más de medio siglo, su mecanismo de acción y diferencias entre ellos fueron descriptos más recientemente. La potencia hipolipemiante entre ellos es similar. La elevada tasa de efectos adversos con clofibrato diluyó su beneficio clínico, la interacción entre gemfibrozil y estatinas en cuanto al riesgo de hepatotoxicidad y miotoxicidad generó un gran impacto en la comunidad médica. Los ensayos clínicos más recientes reportan un buen perfil de seguridad y eficacia del fenofibrato, pero no existen estudios “cabeza a cabeza” con información contundente (6).

Ezetimibe

  • Mecanismo de acción: Este fármaco inhibe al transportador de colesterol presente en la membrana luminal de los enterocitos llamado proteína símil Niemann Pick (NPLc1), evitando la absorción del colesterol proveniente tanto de la dieta como del circuito enterohepático. Paradojicamente, con su uso el enterocito incrementa la síntesis de colesterol endógeno, por lo que no se recomienda utilizar al ezetimibe como monoterapia. La simpleza posológica (dosis única de 10 mg en una sola diaria), y el buen perfil de seguridad son datos que apoyan su utilización.
  • Asociación fija o libre con simvastatina y con otras estatinas: Los grandes ensayos clínicos con ezetimibe (IMPROVE-IT, SEAS y otros), fueron llevados a cabo con la combinación fija con simvastatina. En pequeños estudios más recientes se evaluó el agregado de ezetimibe al tratamiento con estatinas más potentes como atorvastatina o rosuvastatina, evaluando el impacto de la terapia dual en puntos subrogantes como el tamaño de la placa de ateroma coronaria o carotídea, la reducción de LDL, entre otros, y en todos los casos el agregado de ezetimibe fue efectivo y sin hallar efectos adversos adicionales
  • Evidencias en la reducción de eventos: Se pudo comprobar que en el seguimiento a largo plazo, el agregado de ezetimibe al tratamiento estándar con una estatina no potente (simvastatina) se asoció con una reducción adicional del LDL, y una reducción significativa en los eventos cardiovasculares mayores. Luego de la publicación de los resultados de este estudio, se replanteó si el principal beneficio en estos pacientes es el efecto pleiotrópico de las estatinas o la mayor reducción del LDL (7)
  • Utilidad en hipercolesterolemia familiar: La hipercolesterolemia familiar homocigota es una patología rara, con una prevalencia de 4 casos por millón, y se debe la mayoría de las veces a mutaciones en el receptor de LDL. Los sujetos con hipercolesterolemia familiar suelen tener eventos cardiovasculares a edades tempranas, y en muchos casos se ha utilizado al ezetimibe para reducir aproximadamente un 10% el nivel de LDL, incluso en población pediátrica (8).

Resinas de intercambio

  • Resinas disponibles: En todo latinoamérica actualmente existe poca disponibilidad de estos fármacos, siendo las más frecuentes la colestiramina, el colesevelam y el colestipol.
  • Indicaciones: Estos fármacos se reservan para embarazadas con hipercolesterolemia grave, pero su uso no se asoció a beneficios relevantes (salvo los primeros estudios con colestiramina) (9) más allá de reducir en cierto porcentaje los niveles de colesterol.
  • Perfil de efectos adversos: Dado que son fármacos que actúan exclusivamente en la luz intestinal (adsorbiendo los ácidos biliares y el colesterol), los efectos adversos gastrointestinales son muy frecuentes, incluyendo dispepsia, distensión abdominal, náuseas, flatulencias, y diarrea. (6).

Ácido nicotínico

  • Los efectos adversos son muy frecuentes, como el flushing (probablemente relacionado con liberación de prostaglandinas), hiperglucemia, hepatotoxicidad, hiperuricemia. El uso combinado con aspirina parece reducir la tasa de efectos adversos, y se evaluó la utilización de un fármaco específico (laropiprant) combinado para evitar el flushing, sin demostrar beneficios. (10)
  • ¿Hay algún paciente que necesite ácido nicotínico en la actualidad? Si bien se describió que las cifras elevadas de homocisteína se asocian con un incremento del riesgo cardiovascular, el empleo de ácido nicotínico para la reducción de sus niveles no produjo beneficios clínicos. Este fármaco reduce eficazmente el LDL y los triglicéridos, y aumenta los niveles de HDL, pero debe considerarse siempre el cociente riesgo/beneficio.

Estatinas

  • Horario de administración de las estatinas: La enzima hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (HMGCoA reductasa) es la enzima limitante en el proceso de síntesis del colesterol en los hepatocitos. Esta enzima presenta un ritmo circadiano, con un pico de actividad nocturno (aproximadamente a las 24 hs). Las primeras estatinas utilizadas presentaban una vida media corta, y por ello se estableció que las estatinas sean administradas por la noche (11). Sin embargo, las estatinas actuales y más potentes (atorvastatina y rosuvastatina) presentan vida media más prolongada y podrían administrarse en otro horario. Esta información debe ser tenida en cuenta a la hora de asociar estatinas con otros fármacos dentro de las polipíldoras de prevención cardiovascular.
  • Eficacia en prevención primaria: Los ensayos clínicos en prevención primaria demostraron una reducción significativa en los eventos cardiovasculares (12). El ensayo clínico más relevante fue el Jupiter (Rosuvastatina). De acuerdo a la evidencia cada vez mayor del uso de estatinas en personas aparentemente sanas, se encuentran en evaluación diferentes medidas para estratificar el riesgo en forma negativa (puntaje 0 del calcio coronario, ausencia de placas o espesor íntima-media bajo en el doppler carotídeo, etc…), para intentar disminuir el uso masivo de estatinas.
  • ¿Cuánto y hasta cuando bajar el LDL? En la actualidad, y con los resultados más recientes de los inhibidores PCSK9, no parece haber un límite bajo riesgoso de nivel de LDL (incluso pacientes con menos de 15 mg/dL de LDL no tienen efectos adversos). (13)
  • Regla del 6: A pesar que se cuenta en la actualidad con estatinas potentes, que reducen el LDL entre 30 y 50%, se debe recordar que con la duplicación de las dosis de estatinas no se logra una reducción adicional importante en los niveles de LDL, si no que se reduce 6% adicional, las dosis máximas utilizadas son 80 mg de atorvastatina y 40 mg de rosuvastatina. Se debe recordar que si se estima que con dichas dosis no se alcanzarán los niveles de LDL esperados, se debería adicionar otro hipolipemiante con un mecanismo de acción diferente (6)
  • Efectos adversos de estatinas: Los más conocidos son calambres, mialgias, y miositis, pero no significan lo mismo, y su prevalencia es baja. Como son fármacos de utilización masiva, se han investigado diversos efectos adversos. Se descartó que éstos se asocien con enfermedades oncológicas, o con alteraciones neurológicas-neurocognitivas (incluso hay reportes que demuestran cierto grado de prevención de algunas enfermedades neurodegenerativas-vasculares). En estudios observacionales se describió un aumento en la tasa de cataratas, que no se había observado previamente. Otro efecto adverso descripto es un incremento en la tasa de diabetes tipo 2, esta información proviene principalmente del estudio Jupiter y en él se pudo comprobar que a pesar del diagnóstico de diabetes, los pacientes presentaban una gran reducción de eventos (se lo llamó “diabetes química”) (14).
  • Estatinas en ancianos: La población mundial ha envejecido (en parte gracias a las estatinas), y paradojalmente, estos fármacos fueron poco estudiados en sujetos añosos. La fragilidad, insuficiencia renal y hepática, y otras comorbilidades hacen que sea un subgrupo con particular riesgo de interacciones y efectos adversos. Los ensayos clínicos clásicos en prevención secundaria con estatinas no habían incluido pacientes añosos. El estudio PROSPER reclutó pacientes entre 70 y 82 años y demostró grandes beneficios con estatinas (reducción del riesgo de eventos combinados del 15% con pravastatina vs placebo). Con respecto al uso en prevención primaria, se deben analizar diversos factores como la expectativa de vida de los sujetos más ancianos, pero existen estudios de costo-eficacia realizados en diferentes países que refieren que serían una estrategia sumamente efectiva (6, 15)
  • Estatinas en IC: en los últimos años se desarrollaron ensayos clínicos con resultados neutrales, sin embargo, un metanálisis que comparó a las estatinas de acuerdo a su solubilidad (todas lipofílicas en comparación con la rosuvastatina que es hidrofílica), pudo comprobar que las estatinas lipofílicas serían útiles para reducir eventos cardiovasculares en pacientes con IC.

 

Comentarios

Se revisaron diversos aspectos de los hipolipemiantes orales clásicos. En la actualidad no quedan dudas que reducir los niveles de colesterol y utilizar estatinas potentes se asocia con la reducción de eventos cardiovasculares. En la práctica cotidiana se observan diariamente casos problemáticos y dilemas acerca de las terapéuticas hipolipemiantes, por lo que es fundamental actualizarse en forma continua acerca de datos de nuevos ensayos clínicos así como datos de seguridad a nivel poblacional.

 

Bibliografía sugerida

  1. https://www.siacardio.com/educacion/farmacologia/nueva-era-en-la-farmacologia-de-los-hipolipemiantes/)
  2. Diabetes Res Clin Pract.2004 May;64(2):137-51. Rosuvastatin and fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes patients with combined hyperlipidaemia. Durrington PN1Tuomilehto JHamann AKallend DSmith K.
  3. https://www.siacardio.com/editoriales/prevencion-cardiovascular/tratamiento-con-fenofibrato-a-largo-plazo-en-la-diabetes-tipo-2-y-riesgo-cardiovascular/
  4. Jakob T, Nordmann AJ, Schandelmaier S, Ferreira-González I, Briel M. Fibrates for primary prevention of cardiovascular disease events. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 11. Art. No.: CD009753. DOI: 10.1002/14651858.CD009753.pub2.
  5. http://www.cochrane.org/CD009580/VASC_fibrates-secondary-prevention-cardiovascular-disease-and-stroke
  6. Libro: “Farmacología Cardiovascular: De la Molécula al Paciente. Tomo 3”. Editorial Sciens. 2016. Buenos Aires, Argentina.
  7. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1410489#t=article
  8. 2002 May 28;105(21):2469-75. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Gagné C1Gaudet DBruckert EEzetimibe Study Group.
  9. 1984 Feb;69(2):313-24. Effects of therapy with cholestyramine on progression of coronary arteriosclerosis: results of the NHLBI Type II Coronary Intervention Study. Brensike JFLevy RIKelsey SFPassamani ERRichardson JMLoh IKStone NJAldrich RFBattaglini JWMoriarty DJ, et al.
  10. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1300955#t=article
  11. http://atvb.ahajournals.org/content/atvbaha/11/4/816.full.pdf
  12. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014067360860104X
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2988224/
  14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2849981/
  15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12457784
  16. Lipophilic Statin Versus Rosuvastatin (Hydrophilic) Treatment for Heart Failure: a Meta-Analysis and Adjusted Indirect Comparison of Randomised Trials. Cardiovasc Drugs Ther DOI 10.1007/s10557-015-6636-z
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2 Comments

  • Alem Marte
    junio 20, 2017, 10:12 pm

    Excelente artículo de revisión, donde en pocas palabras nos dice lo esencial con respecto a fármacos hipolipemiantes. Sería interesante que el Artículo pueda descargarse en pdf.

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  • Alem Marte
    junio 20, 2017, 10:12 pm

    Excelente artículo de revisión, donde en pocas palabras nos dice lo esencial con respecto a fármacos hipolipemiantes. Sería interesante que el Artículo pueda descargarse en pdf.

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