Farmacología de la hipertensión pulmonar Parte 3. Vía del óxido nítrico

Farmacología de la hipertensión pulmonar  Parte 3. Vía del óxido nítrico

Los fármacos con efecto vasodilatador con predominio en la vasculatura pulmonar más que en la sistémica, cumplen un papel esencial en la terapéutica de la hipertensión arterial pulmonar. En publicaciones previas se desarrolló la Farmacología de las prostaglandinas y la vía de las endotelinas, por lo que aquí se desarrolla la fisiopatología y farmacología de

Los fármacos con efecto vasodilatador con predominio en la vasculatura pulmonar más que en la sistémica, cumplen un papel esencial en la terapéutica de la hipertensión arterial pulmonar. En publicaciones previas se desarrolló la Farmacología de las prostaglandinas y la vía de las endotelinas, por lo que aquí se desarrolla la fisiopatología y farmacología de la vía del óxido nítrtico – GMP cíclico.

Fisiología

La acetilcolina y la bradiquinina estimulan la liberación desde el endotelio del óxido nítrico (ON), antes llamado factor relajante derivado del endotelio. Presenta estructura de gas simple, siendo la primera sustancia química gaseosa que se ha demostrado es producida por células vivas para enviar señales intercelulares. Se sintetiza a partir de L-arginina, y tres enzimas participan en su biosíntesis, óxido nitrico sintasa neuronal (nNOS), inducible (iNOS), y endotelial (eNOS). Luego de su síntesis, el óxido nítrico presenta una vida media ultra corta, de aproximadamente 6 segundos. El ON provoca un cambio conformacional de la guanilato ciclasa (GC) soluble a nivel intracelular, que provocará un incremento en su actividad catalítica generando GMP cíclico (GMPc) a partir de GMP.

La guanilato ciclasa puede encontrarse en forma particulada unida a la membrana y a receptores por ejemplo los receptores de péptidos natriuréticos, o en forma soluble en el citosol, siendo esta última la estimulada por ON.

El GMPc provocará una activación de la proteín kinasa G (PKG), de la cual existen diferentes subtipos. A nivel vascular, la PKG regula la motilidad celular, la migración y la proliferación celular por lo cual cumple un papel fundamental en la angiogénesis. El subtipo 1 de la PKG provoca fosforilación del inositol tirfosfato, y ésto provoca la internalización del calcio hacia el retículo y la salida hacia el extracelular. Todo ello lleva a una relajación del músculo liso con la consecuente vasodilatación. La limitación de este mecanismo lo produce la enzima fosfodiesterasa 5 (PDE-5), que degrada al GMPc, transformándolo en GMP lineal.

Fisiopatología

En la HAP se han reconocido diversos mecanismos fisiopatológicos como la vasoconstricción, la trombosis in situ, la proliferación celular y obliteración de la capa íntima de las arterias y arteriolas pulmonares, y finalmente un remodelado del intersticio e hipertrofia concéntrica. Las alteraciones de vía del óxido nítrico – GMP pueden provocar vasoconstricción y remodelado vascular adverso a largo plazo.

Fármacos que modula la vía del ON – GMPc

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5: El sildenafil posee una estructura química similar al GMPc, y logra inhibir selectivamente a la PDE-5. Se administra por vía oral con pico plasmático rápido y vida media corta, por lo que requiere un intervalo interdosis de 8 hs. Posee un metabolito activo y utiliza a nivel hepático a los citocromos CYP3A4 y CYP2C9, por lo que presenta múltiples interacciones (ritonavir, cimetidina, eritromicina). La asociación con nitritos o con bloqueantes alfa-1 adrenérgicos puede llevar a hipotensión severa. Como efectos adversos se describen rubor y cefalea, hipotensión, visión azulada (inhibición de PDE-6 retinal), y priapismo. El sildenafil constituye en la actualidad uno de los fármacos más utilizados en pacientes con hipertensión pulmonar, dada su eficacia y su bajo coste. El tadalafil posee vida media más larga y permite una toma diaria, mientras que el vardenafil y el avanafil aún no se han utilizado en la terapéutica de HAP. Estudios con tadalafil en asociación con ambrisentan como terapia combinada inicial han demostrado beneficios pronósticos.

Agonistas de la GC soluble: el riociguat fue el primer agonista de la GC en ser aprobado para su uso en HAP (idiopática o tromboembólica). Estimula en forma directa a la GC soluble independientemente de los niveles de ON, pero también sensibiliza la GC soluble al ON endógeno. Requiere tres tomas diarias por su vida media corta y se metaboliza por diversos citocromos hepáticos. Puede provocar hipotensión severa, embriotoxicidad, sangrados, cefalea, congestión nasal, edemas periféricos y síntomas gastrointestinales. La asociación con nitritos o sildenafil puede provocar hipotensión grave e isquemia coronaria. El riociguat es uno de los pocos fármacos que ha demostrado mejoría en el pronóstico de la HP tromboembólica, tanto en las fases pre y pos endarterectomía, como en los sujetos inoperables. El vericiguat es otro fármaco de la familia pero que ha sido evaluado para la terapéutica de la insuficiencia cardíaca con resultados alentadores. El cinaciguat también pertenece a la misma familia, actúa principalmente como activador de la GCs, pero la hipotensión sistémica limita su uso.

Óxido Nítrico: Se puede administrar directamente óxido nítrico como fármaco. Se utiliza por vía inhalatoria, y posee una vida media ultra corta (2 a 6 segundos). Posee efectos vasodilatadores pulmonares selectivos, y se administra en forma continua en indicaciones precisas: Tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente del neonato, y en pruebas de vasorreactividad pulmonar. Se une a la hemoglobina y transforma en metahemoglobina y también se metaboliza a nitrato que se elimina por orina.

Nitritos (mononitrato de isosorbide, dinitrato de isosorbide, nitroglicerina, nitroprusiato de sodio): Son dadores de ON, la vasodilatación e hipotensión sistémica que provocan, hace que este grupo de fármacos no sea útil en la terapéutica de la hipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, se ha usado en el pasado a la nitroglicerina para evaluar la vasorreactividad, siendo su uso actualmente desaconsejado para tal fin.

En conclusión, hemos revisado las moléculas que modulan la vía del óxido nítrico- GMP cíclico, hallando a los inhibidores de PDE-5 como útiles y esenciales en la terapéutica de HAP, y a los agonistas de la GC soluble principalmente en HP tromboembólica.

Bibliografía evaluada:

1-El descubrimiento del óxido nítrico y su rol en la biología vascular

2-Uso inicial de Ambrisentan más tadalafilo en hipertensión arterial pulmonar

3-Cinaciguat, un activador soluble de la guanilato ciclasa, descarga el corazón pero puede cuasar hipotensión y descompensación en insuficiencia cardíaca

4-Estimuladores y activadores de GC

5-Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics 13th edition 2018.

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