¿Cómo funcionan los antiagregantes plaquetarios?

¿Cómo funcionan los antiagregantes plaquetarios?

Los antiagregantes plaquetarios son hoy en día uno de los principales tratamientos en enfermedad coronaria y aterosclerótica, poseen mecanismos de acción diversos y complejos. En esta revisión se resumen de manera detallada y sencilla dichos mecanismos. Agregación plaquetaria Ante una ruptura del endotelio, se expone el factor vonWillebrand subendotelial (polimerizado), el cual puede unirse a

Los antiagregantes plaquetarios son hoy en día uno de los principales tratamientos en enfermedad coronaria y aterosclerótica, poseen mecanismos de acción diversos y complejos. En esta revisión se resumen de manera detallada y sencilla dichos mecanismos.

Agregación plaquetaria

Ante una ruptura del endotelio, se expone el factor vonWillebrand subendotelial (polimerizado), el cual puede unirse a la glicoproteína gP Ib-V-IX, lo que provoca la adhesión de la plaqueta a la pared del vaso, y consecuentemente dicha glicoproteína presenta un cambio conformacional y se produce la activación plaquetaria, que consiste en la degranulación (gránulos alfa y densos), la deformación del citoplasma o spreading, y la activación de la glicoproteína gP IIb-IIIa por un fenómeno de flip-flop de los fosfolípidos aniónicos que lleva a que se expongan más cargas negativas hacia la cara extracelular. Dichas glicoproteínas forman puentes interplaquetarios mediante una fusión con el fibrinógeno o incluso con el colágeno en situaciones de elevado shear stress, llevando a la agregación reversible, y finalmente la fusión de los citoplasmas de las plaquetas produce la agregación irreversible. La limitación de este proceso se lleva a cabo por la prostaciclina (prostaglanidna I2) liberada desde las células endoteliales sanas, y la potenciación de la agregación es llevada a cabo por el adenosín-difosfato (ADP) y por el tromboxano A2, que actúan sobre receptores de membrana plaquetarios incrementando el calcio intracelular. Finalmente, recientemente se reconoció que la activación de la cascada de coagulación podría potenciar la agregación mediante la estimulación de los receptores PAR1/PAR4 por la trombina.

Mecanismo de acción de los antiagregantes

Vía de la ciclooxigenasa: Tras la activación plaquetaria, por incremento de los niveles de fosfolipasa A2, inicia el catabolismo de un fosfolípido de membrana llamado ácido araquidónico, el cual mediante la ciclooxigenasa-1, se transforma en prostaglandina G2/H2 y posteriormente en tromboxano A2. Este tromboxano posee receptores en la membrana plaquetaria, y actuaría por vía paracrina potenciando el efecto. Se trata de receptores de membrana acoplados a proteína Gq. La aspirina o ácido acetilsalicílico, es capaz de inhibir irreversiblemente a la COX plaquetaria. Las bajas dosis de aspirina entran en contacto, a medida que pasa a la circulación portal, con la totalidad de plaquetas circulantes, y dado que éstas no tienen núcleo, su función se deprime hasta que desaparezcan de circulación. Sin embargo el efecto del tromboxano funciona como potenciador de la agregación, por lo que la plaqueta no se encuentra totalmente inhibida. El Triflusal es un inhibidor de la COX plaquetaria que asocia además un efecto inhibidor de la fosfodiesterasa, que ha sido planteado como reemplazo de la aspirina. Se evaluó también la posibilidad de inhibir el receptor del tromboxano con antagonistas del mismo con el terutrobán y ramatrobán, sin haber evidenciado beneficios con esta estrategia por sobre el efecto de la aspirina.

Antagonistas del receptor de ADP: El ADP se libera desde los gránulos densos de las plaquetas, y actúa en forma autocrina y paracrina, sobre diversos receptores. El receptor PDY12 se encuentra acoplado a proteína Gi (inhibitoria). Tras su unión, mediante la subunidad alfa de la proteína Gi, disminuye el efecto de la adenilatociclasa, reduciendo los niveles de AMP cíclico con la consecuente activación de gP IIb-IIIa, y mediante la subunidad beta e inositoltrifosfato, regula los procesos de movilización del calcio intracelular como la degranulación. Las tienopiridinas (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel), y los antagonistas de ADP no tienopiridínicos reversibles (ticagrelor, cangrelor, elinogrel), producen una inhibición del efecto del ADP, lo que provoca una reducción de la degranulación plaquetaria y menor reducción activación de la gP IIb-IIIa.

Glicoproteínas IIb-IIIa: Es un complejo heterodimérico formado por una subunidad IIB y otra IIIA.  Presenta una subunidad alfa que consiste en una cadena pesada y una cadena liviana, la cual presenta una pequeña cola citoplasmática, una región transmembrana y un dominio extracelular al cual se une la cadena pesada, enteramente extracelular. La subunidad beta es un polipéptido simple consistente en una cola citoplasmática, una porción transmembrana  y un dominio extracelular. El principal ligando para la GP IIb-IIIa es el fibrinógeno, sin embargo otras moléculas también podrían unirse (fibronectina, vitronectina, factor vonWillebrand). La GP IIb-IIIa presentaría una conformación inactiva, en la cual el extremo de la porción extracelular se halla “cerrado”, encontrándose el dominio de unión RGD poco expuesto y con baja afinidad a sus ligandos. A partir de un estímulo apropiado, a través de señalización intracelular (activación plaquetaria), se produce un cambio conformacional, mutando de una forma plegada a una extendida, en la cual se expondría el dominio RGD resultando mucho más afín para sus ligandos. Además, se cree que el cambio conformacional de la GP IIb-IIIa podría inducir señales intracelulares promoviendo cambios en el citoesqueleto. Se desarrollaron moléculas que actúan uniéndose específicamente al domino de reconocimiento RGD de ambas cadenas del receptor, produciendo un cambio conformacional y el desdoblamiento del mismo. Peligrosamente, al disminuir los niveles sanguíneos del fármaco, los ligandos naturales pueden unirse con facilidad. Los inhibidores actuales son abciximab (anticuerpo monoclonal), eptifibatide (inhibidor competitivo del fibrinógeno), y tirofibán (que utilizaría la secuencia RGD). Otros antagonistas que no fueron utilizados masivamente son el lamifibán y el xemilofibán. Se plantearon asimismo otros mecanismos de modulación de esta glicoproteína, utilizando moléculas pequeñas que bloquean sitios específicos, como RUC-1, LFA-1, MAC-1, que se encuentran en fase experimental.

Antagonistas del receptor de trombina: Las respuestas de las plaquetas a la trombina son principalmente mediadas a través de receptores activados por proteasas acoplados a proteína G que median respuestas celulares tanto a la trombina como a proteasas relacionadas. La activación plaquetaria por trombina está mediada a través de dos de estos receptores, PAR-1 y PAR-4, que forman un heterodímero. Los antagonistas PAR (vorapaxar, atopaxar) son un grupo de fármacos que actúan compitiendo con la trombina sobre el receptor plaquetario, pero hasta el momento no han mostrado beneficios por sobre la terapéutica habitual en sujetos con síndromes coronarios agudos.

Inhibidores de las fosfodiesterasas: Los inhibidores de fosfodiesterasas (no específicos, y selectivos de fosfodiesteras 3) son capaces de incrementar el AMP cíclico, disminuyendo las concentraciones de calcio intracelular. Entre ellos se encuentran el dipiridamol y el cilostazol. Como estos fármacos poseen efectos hemodinámicos significativos (vasodilatación sistémica, coronaria, e inotropismo), no han podido utilizarse en la práctica diaria como antiagregantes exclusivamente.

 

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2 Comments

  • Sabrina bravo
    junio 17, 2018, 1:31 am

    Hola qeria saber si aspirina antiagregante plaquetario es igual a acido acetilsalicilico ya qe mi hija sufrio un acav isquemico y toma 50mg x dia

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  • JOSE GREGORIO HERNANDEZ
    junio 26, 2018, 8:55 pm

    EXCELENTE TRABAJO DR EZEQUIEL. BUENA LA EXPLICACION. SOY PROFESOR DE BIOQUIMICA Y SU EXPLICACION ME QUITO EL SOMBRERO. FELICITACIONES. SALUDOS DESDE VENEZUELA. MI WHATSAP 05804242665505. SALUDOS

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