Betabloqueantes, Sexo y mucho más

Betabloqueantes, Sexo y mucho más

A continuación desarrollaré una revisión de viejos y nuevos conceptos acerca de los betabloqueantes, haciendo foco en su uso en la insuficiencia cardíaca. La información provista proviene de una interpretación de tratados de farmacología (Goodman & Gillman’s), de los ensayos clínicos, y de los metanálisis recientes de “Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group” principalmente. Breve

A continuación desarrollaré una revisión de viejos y nuevos conceptos acerca de los betabloqueantes, haciendo foco en su uso en la insuficiencia cardíaca. La información provista proviene de una interpretación de tratados de farmacología (Goodman & Gillman’s), de los ensayos clínicos, y de los metanálisis recientes de “Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group” principalmente.

Breve reseña histórica: En 1948, Ahlquist reconoce dos tipos de receptores adrenérgicos, 10 años después Powell y Slater desarrollan los primeros agonistas (dicloro-isoproterenol), y luego Black desarrolla el propranolol, que en 1964 se comienza a utilizar como antihipertensivo por vía oral (Prichard y Gilliam). Recién en los año ’70 se desarrollan los betabloqueantes cardioselectivos, y en el siglo XXI se incorporan nuevos betabloqueantes con efectos aditivos vasodilatadores (carvedilol y nebivolol).

Receptores beta: Se reconocen receptores alfa 1 (subtipos 1a, 1b, y 1d) localizados en vasos y próstata, alfa 2 (subtipos 2a, 2b, 2c) ubicados principalmente a nivel presináptico, beta 1 (principalmente en sistema de conducción y miocardio, riñón), beta 2 (en bronquios y vasos esplácnicos), y beta 3 (en tejido adiposo y endotelio vascular). Se trata de receptores proteicos con estructura tipo 7 asas transmembrana, acoplados a proteínas G.

Mecanismo de acción y acciones farmacológicas de los betabloqueantes: A nivel cardíaco, reducen la frecuencia cardíaca, y presenta efecto inotrópico y dromotrópico negativo, con enlentecimiento de conducción a través del nodo AV, y efecto antiarrítmico a nivel ventricular. En sistema nervioso central, provocan bloqueo presináptico con disminución de la liberación a largo plazo de catecolaminas y caída de la resistencia periférica. También se describe un efecto ansiolítico central. A nivel renal el bloqueo beta 1 reduce la liberación de renina desde las células del aparato yuxtaglomerular. Se describe adicionalmente un reseteo de los barorreceptores carotídeos y centrales, aumento de la producción de prostaglandinas, vasodilatación por bloqueo alfa 1 concomitante (carvedilol, labetalol), o por liberación de óxido nítrico (nebivolol). Por lo antedicho, se los clasifica como fármacos antiarrítmicos, antianginosos, y antihipertensivos, aunque otros usos son: tratamiento crónico de la insuficiencia cardíaca y de la cardiopatía isquémica, tratamiento agudo de la disección aórtica, tratamiento de la miocardiopatía hipetrófica, del hipertiroidismo (propranolol), várices esofágicas, glaucoma, ansiólisis, temblor esencial, y migrañas.

Clasificaciones de los betabloqueantes: Con actividad simpaticomimética intrínesa (es decir, agonistas parciales, acebutolol, carteolol, celiprolol, oxprenolol, han caído en desuso). Con efecto vasodilatador (carvedilol, labetalol, nebivolol). De acuerdo a la selectividad beta 1: Propranolol y carvedilol son no cardioselectivos, atenolol y metoprolol son levemente cardioselectivos (pero a dosis altas pierden la cardioselectividad), mientras que bisoprolol y nebivolol son altamente cardioselectivos (relación beta1/beta2 mayor a 10).

Farmacocinética: Se detallan las principales características en la siguiente tabla. El metabolismo hepático utiliza el citocromo 2D6, con interacciones con amiodarona, psicofármacos, y ritonavir.

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Farmacogenética y betabloqueantes: Se han investigado a nivel poblacional diferencias en la respuesta a los betabloqueantes, principalmente por polimorfismos del gen del receptor B1 (ADRB1), de las subunidades de la proteína G (GNAS y GNB3), y del citocromo CYP2D6, sin hallar diferencias relevantes en la respuesta a betabloqueantes.

Contraindicaciones y efectos adversos: Se citan a continuación.

  1. Asma y EPOC: Se pueden utilizar con seguridad los cardioselectivos en la actualidad.
  2. Bloqueos AV y bradicardia
  3. Insuficiencia cardíaca (IC): No utilizarlos en pacientes en shock cardiogénico o hipotensos.
  4. Diabetes: por opacar las hipoglucemias, aunque en la actualidad dada la mejoría en los fármacos antidiabéticos y en la calidad de los betabloqueantes, no se debería negar el betabloqueante a un diabético que presenta un evento cardiovasuclar.
  5. Embarazo (categoría C).
  6. Fenómeno de Raynaud.
  7. En insuficiencia renal grave se prefieren los más liposolubles.

SEXO Y BETABLOQUEANTES. Quizás el tema de mayor interés para los médicos que atienden cotidianamente a sujetos que reciben betabloqueantes. Aproximadamente el 50% de los pacientes con patologías crónicas como la hipertensión tienen disfunción eréctil. Se deben considerar como factores concomitantes la depresión propia de las enfermedades crónicas, el síndrome de bajo volumen minuto crónico, la enfermedad vascular periférica, el daño endotelial por hipertensión en el endotelio vascular del cuerpo cavernoso. Las alternativas ante las disfunción sexual son: descartan enfermedad vascular, evaluar la real necesidad de betabloqueantes, rotar a betabloqueantes vasodilatadores (nebivolol o carvedilol), o eventualmente utilizar sildenafil (previo descartar isquemia miocárdica y uso de nitritos).

Resultados en ensayos clínicos de insuficiencia cardíaca: Reuniendo los datos de los primeros grandes estudios con betabloqueantes en IC (US carvedilol, COPERNICUS, CIBIS, MERIT), se halló un incremento en la fracción de eyección (29%), en la mejoría sintomática (32%), un NNT para reducir una muerte de 17 a 6 meses, y un NNT de 14 a 6 meses para reducir una hospitalización por IC. Más recientemente, Chatterjee y cols. realizaron un gran metanálisis incluyendo todos los ensayos clínicos con betabloqueantes, y describieron una reducción en la mortalidad del 30%. El último betabloqueante incorporado es el nebivolol, evaluado principalmente en el ensayo clínico SENIORS, ampliando el espectro de pacientes que se benefician con betabloqueantes (mayores de 70 años, fracción de eyección preservada).

Figura 1: Beneficio de betabloqueantes en función de la reducción de la Frecuencia Cardiaca: Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group.

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Nuevas evidencias con betabloqueantes: Pasados varios años de las publicaciones de los ensayos clínicos, se conformó el “beta-blockers in heart failure collaborative group”, donde los principales investigadores reunieron toda la información y se presentaron nuevas interpretaciones: El beneficio de los betabloqueantes es independiente de la edad (beneficios similares hasta en mayores de 80 años), el beneficio es independiente del sexo (aunque el NNT es menor en hombres). Se destaca la ausencia de beneficio en mortalidad en los sujetos que participaron de los ensayos clínicos de IC pero que presentaban fibrilación auricular: independientemente de la frecuencia cardíaca alcanzada en el tiempo. Algunos ensayos clínicos refieren reducción en eventos en función de las dosis alcanzadas, pero todos coinciden en que la reducción de la frecuencia cardíaca es uno de los principales determinantes (en el metanálisis de pacientes individuales,  se observó reducción de mortalidad de 18% por cada 5 lpm de reducción de frecuencia. Finalmente, otra gran interrogante fue qué hacer con los betabloqueantes ante una descompensación de la IC, y datos provenientes del estudio COMET y de los metanálisis más recientes que los sujetos en los que se mantenía la misma dosis de betabloqueante presentaban menor mortalidad que los casos en los que se reducía o suspendía el fármaco, incluso en un ajuste por múltiples factores (se destaca como únicas situaciones para suspenderlos los casos de shock cardiogénico o hipotensión).

Figura 2: Ausencia de beneficio de los betabloqueantes en pacientes con FA. Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group. J Am Coll Cardiol 2017, J. Cleland et al.

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En conclusión, se han desarrollado nuevas moléculas con mejor perfil farmacológico, y los investigadores han reunido y revisado la evidencia. En la actualidad es mucho más claro el beneficio y el manejo de los betabloqueantes.

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