Antiarrítmicos: Amiodarona

Antiarrítmicos: Amiodarona

FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR SIAC Se plantea en esta sección la farmacología tan ecléctica de la amiodarona. Mecanismo de acción:  Es un fármaco antiarrítmico del grupo III de la clasificación de Vaughan Williams. Si bien se utilizó primariamente como vasodilatador coronario, el grupo de Rosenbaum y colaboradores en Argentina describió las propiedades electrofisiológicas de la misma en

FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR SIAC

Se plantea en esta sección la farmacología tan ecléctica de la amiodarona.

Mecanismo de acción:  Es un fármaco antiarrítmico del grupo III de la clasificación de Vaughan Williams. Si bien se utilizó primariamente como vasodilatador coronario, el grupo de Rosenbaum y colaboradores en Argentina describió las propiedades electrofisiológicas de la misma en la década del ´70. Prolonga el período refractario efectivo (PRE) por el bloqueo de canales de potasio (Ikr, Ikur, Iks) responsables de la repolarización en la fase 3 del potencial de acción. El principal mecanismo arritmogénico que modifica es la reentrada. Posee diversos mecanismos de acción, efectos en forma aguda y crónica, posee utilidad para múltiples arritmias, pero lamentablemente, una amplia variedad de efectos adversos. Bloquea canales de Na+, Ca++, K+, y bloquea de manera no competitiva los receptores alfa y beta adrenérgicos (a nivel intracelular y no sobre los receptores de membrana). Otro mecanismo que explicaría algunos efectos electrofisiológicos es la inhibición de la 5´desyodinasa, bloqueando el pasaje de T4 a T3. Posee un tiempo de recuperación rápido, ejerciendo similares efectos a los antiarrítmicos del grupo Ib, por dicho motivo es útil en forma intravenosa en la finalización de arritmias ventriculares graves. El bloqueo de canales de calcio y de receptores beta explicaría la bradicardia sinusal y el bloqueo de la conducción aurículo ventricular (AV) con la prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma. El bloqueo de los receptores beta se da a nivel intracelular.

La amiodarona bloquea prácticamente a todas las corrientes de potasio en todas las células cardíacas, habiendo demostrado bloqueo de las corrientes ITO (transitoria hacia afuera en fase 1), así como aquellas de la fase 2-3 de la repolarización (Ikr, Ikur, e Iks). Produce una prolongación del período refractario absoluto (PRA), del PRE y de la duración del potencial de acción (DPA). Este mecanismo sería de utilidad para interrumpir la reentrada, siendo efectiva en la reversión de arritmias supraventriculares como el aleteo y la fibrilación auricular (FA). La Desetilamiodarona, su metabolito activo, tiene similares efectos, con mayor actividad sobre canales rápidos. Al bloquear todas las corrientes de potasio, el QT se prolonga, pero la repolarización se homogeiniza entre los diferentes tipos de células cardíacas.

Por el bloqueo directo de los receptores alfa 1 adrenérgicos vasculares es vasodilatador coronario y sistémico. En bolo intravenoso posee un efecto inotrópico negativo importante, sin embargo dicho efecto no se observa con su uso crónico por vía oral.

Farmacocinética: Es una droga altamente liposoluble. Posee pobre absorción vía oral con una biodisponibilidad del 30 al 65%, pudiéndose administrar por vía oral o endovenosa. Se acumula en el tejido adiposo, hígado, piel, pulmón, miocardio, y otros tejidos. Tiene alta unión a proteínas (96%), y atraviesa fácilmente barreras. Su vida media varía entre 25 y 110 días, por lo que es necesario utilizar dosis de carga para reducir este intervalo. Se metaboliza a nivel hepático, vía CYP3A4 (al cual inhibe), a desetilamiodarona, y se elimina por vía biliar, con circuito enterohepático (tendría también un metabolismo mediante el CYP2C9 siendo inhibitorio). También se describe una eliminación por vía cutánea y por secreción lacrimal.

Las dosis de carga son de 1200 a 1600 mg/día vía oral por 7 a 14 días, y luego una reducción gradual hasta una dosis de mantenimiento que es variable, de 200 a 400 mg/día o incluso menos. Por vía endovenosa, se inicia con una carga rápida de 5 mg/kg en 10 a 20 minutos, y luego 500 a 1000 mg en 24 hs, y luego se pasa a la vía oral. El uso de amiodarona endovenosa para terminar arritmias ventriculares o FA merece una consideración especial: Los efectos agudos de la amiodarona se dan por el bloqueo de canales de sodio y estabilización de la membrana de los miocardiocitos, para lo cual se requiere que una gran cantidad de amiodarona llegue a la biofase en poco tiempos, pero el temor a los efectos adversos en agudo muchas veces hace que el médico interviniente no administre en el tiempo apropiado la dosis de carga, haciendo inútil su aplicación. Por otro lado, también se desaconseja la administración del fármaco en forma de bolo endovenoso directo sin diluir, ya que en ese caso el inotropismo negativo es tal que la situación de inestabilidad eléctrica provocada por la arritmia se transforma en una gran inestabilidad hemodinámica, independientemente de la resolución o no de la arritmia.

Efectos Adversos: Se observan en el 75% de los pacientes, y hasta un 37% deberán suspenderla. La fibrosis pulmonar es la reacción más temida con una mortalidad de 10%. La neumonitis, fase previa, se observa en el 10 al 17% de los pacientes. Se manifiesta como disnea, tos seca, crepitantes, fiebre, hipoxia, y se detecta mediante  una difusión reducida en la prueba funcional DLCO (difusión pulmonar del monóxido de carbono). Altas dosis, edad avanzada y enfermedad pulmonar previa son factores de riesgo. Es un fenómeno de aparición dosis dependiente: Con dosis menores a 300 mg/día la toxicidad pulmonar es infrecuente. Se recomienda realizar radiografías de tórax y DLCO cada tres meses el primer año y luego cada 6 meses. La aparición de cambios radiológicos suele expresar enfermedad avanzada. Existen casos descriptos en la literatura, sin embargo, de reacciones de fibrosis pulmonar en pacientes que habían iniciado el tratamiento con amiodarona recientemente, no pudiendo descartarse que existan fenómenos idiosincráticos. La dronedarona tendría menos tasa de efectos adversos pulmonares. A nivel hepático, puede producir un aumento asintomático de las transaminasas, sin necesidad de discontinuación salvo que aumenten tres veces su valor. La fibrosis hepática es infrecuente, y se caracteriza por ser histológicamente indistinguible de la cirrosis alcohólica. La amiodarona posee yodo y una estructura similar a la tiroxina (aproximadamente un tercio de su peso molecular se atribuye al yodo). Inhibe la conversión periférica de T4 a T3, observándose habitualmente un aumento de TSH, T4 y T3r, y leve disminución de T3. Es más frecuente el hipotiroidismo (2 a 4%) que el hipertiroidismo (1%), aunque algunas series describen una mayor prevalencia. El hipertiroidismo por amiodarona se manifiesta el aumento de los niveles de T3. Se recomiendan chequeos bianuales de la función tiroidea. Otros efectos son bradicardia sintomática, hipotensión, descompensación de insuficiencia cardíaca (sobre todo tras su administración parenteral) y arritmias ventriculares, siendo rara la aparición de torsión de puntas (salvo que existan factores predisponentes como otros fármacos que prolonguen el intervalo QT, hipokalemia, o hipomagnesemia). Los eventos de bradicardia pueden deberse a enlentecimiento de la velocidad de descarga del nodo sinusal, con bradicardia sinusal, o enlentecimiento de la conducción aurículoventricular. Los microdepósitos corneales se observan en el 100% de los pacientes y son patognomónicos de amiodarona y asintomáticos, pero pueden aparecer efectos más graves como la neuritis óptica. Sobre el sistema nervioso central produce debilidad muscular proximal, neuropatía periférica, cefaleas, ataxia, temblores, trastornos de la memoria, insomnio y pesadillas. En el 10% de los pacientes produce fenómenos cutáneos de fotosensibilidad, debiéndose evitar la exposición solar y usar pantallas. La coloración azulada-grisácea de la piel se produce en pacientes impregnados con amiodarona, y se debe a que una de las vías de eliminación del fármaco es cutánea. Otros efectos adversos son náuseas, disfunción testicular con aumento de gonadotrofinas.

Interacciones: Como inhibidor del CYP3A4 y del CYP2C9 puede aumentar las concentraciones de anticoagulantes orales warfarínicos, quinidina, proainamida, o digoxina, siendo necesario reducir sus dosis aproximadamente a la mitad. La fenitoína y otros inductores microsomales aumentan la metabolización de la amiodarona. Los betabloqueantes, y los bloqueantes cálcicos se deben administrar con precaución por su efecto inhibidor nodal. La asociación con lidocaína ante episodios de taquicardia ventricular recurrente en contexto del infarto de miocardio debe realizarse con precaución ya que el efecto combinado de ambos fármacos puede provocar bloqueos AV infrahisianos. Por su efecto inhibidor microsomal, es habitual en la terapéutica que ante pacientes con FA que se encuentran anticoagulados con warfarínicos, al momento de iniciar la amiodarona se deba reducir el esquema anticoagulante aproximadamente a la mitad de dosis.Con respecto a la terapéutica de la FA, en los últimos años se desarrollaron nuevos fármacos anticoagulantes (apixabán, dabigatrán, edoxabán, y rivaroxabán), y hallando una interacción principalmente entre dabigatrán y amiodarona a nivel de la glicoproteína-P, observándose un leve incremento en las dosis de dabigatrán.

Indicaciones: La eficacia antiarrítmica de la amiodarona excede la mayoría de las veces a la de otros antiarrítmicos, siendo en la actualidad uno de los más utilizados. Tratamiento de TPS cuando fracasan otros fármacos. Cardioversión farmacológica y mantenimiento del ritmo sinusal en pacientes con aleteo o fibrilación auricular. Cardioversión farmacológica de taquicardia ventricular. Prevención de recurrencia de taquicardia ventricular. Reducción de los choques del CDI. Prevención y tratamiento de arritmias relacionadas con cirugías.

Se demostró en esta revisión que la amiodarona tiene propiedades farmacológicas únicas, y que aún tiene un importante rol en la terapéutica de diversas patologías cardiovasculares frecuentes, debiendo seleccionarse los pacientes que más se beneficiarán con su administración.

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