Reducir el colesterol-LDL: la saga continúa.

Reducir el colesterol-LDL: la saga continúa.

Comentario Editorial de los Estudios ODISSEY LONG TERM y OSLER-1 y 2. Si puedes soñar y no dejar que los sueños te dominen… “Si”- Rudyard Kipling (1865-1936)   Los mega estudios con estatinas han demostrado que el empleo terapéutico de estas drogas que disminuyen los niveles plasmáticos de colesterol-LDL (C-LDL), reduce significativamente la tasa de

Comentario Editorial de los Estudios ODISSEY LONG TERM y OSLER-1 y 2.

Si puedes soñar y no dejar que los sueños te dominen…

“Si”- Rudyard Kipling (1865-1936)

 

Los mega estudios con estatinas han demostrado que el empleo terapéutico de estas drogas que disminuyen los niveles plasmáticos de colesterol-LDL (C-LDL), reduce significativamente la tasa de eventos cardiovasculares mayores, incluyendo la mortalidad de este origen. (1)  Un nuevo grupo de agentes capaces de reducir significativamente los niveles de C-LDL son los anticuerpos monoclonales que inhiben la serin proteasa proproteina convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9).  En 2006, Cohen et al. (2) encontraron que distintas variantes en la secuencia del gene que codifica la serín proteasa PCSK9 estaban asociadas a niveles plasmáticos más bajos de C-LDL y que este menor nivel mantenido durante toda la vida se acompañaba de una reducción de riesgo de enfermedad coronaria que oscilaba entre el 47 al 88% según el polimorfismo genético observado. Esta proteasa tiene la función de ligarse a los receptores hepáticos de LDL produciendo su degradación y al disminuir la disponibilidad de los mismos produce a una menor la remoción de C-LDL del plasma. Si por el contrario se bloquea el mecanismo de la PCSK9 aumenta el reciclado de receptores LDL lo cual conduce a una mayor captación de LDL con la consecuente reducción de los niveles plasmáticos de C-LDL. Durante los últimos años se han desarrollado diversos anticuerpos monoclonales que al inhibir la serin  proteasa PCSK9 han demostrado reducir los niveles de C-LDL.(3) Paradójicamente, es interesante recordar que las estatinas que aumentan la expresión del gene de los receptores LDL, también estimulan la expresión de la serín proteasa PCSK9, lo cual actúa como una limitante de su acción reductora del C-LDL.(4)  Por lo tanto estos anticuerpos inhibidores del mecanismo PCSK9 también actuarían potenciando el efecto de las estatinas.

Actualmente hay aproximadamente una decena de estos anticuerpos monoclonales en distintas etapas de desarrollo.  Durante la reciente reunión del American College of Cardiology se presentaron los resultados del estudio ODYSSEY LONG TERM y de los estudios OSLER-1 y OSLER-2. Estos estudios de fase 2 y 3 corresponden a las experiencias con los plazos más prolongados realizados hasta el momento con estos anticuerpos.

El estudio  ODYSSEY LONG TERM (Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab in High Cardiovascular Risk Patients with Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled with Their Lipid Modifying Therapy) fue un estudio prospectivo, doble ciego, con una asignación aleatoria 2:1 de alirocumab en inyección subcutánea de 150 mg contra la inyección de 1 ml de placebo cada 2 semanas durante un total de 78 semanas.  Incorporó 2341 pacientes en alto riesgo de eventos cardiovasculares que ya recibían dosis máximas toleradas de estatinas. (5)   Los estudios OSLER (Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol) comprenden el estudio OSLER-1 (pacientes en fase 2) y el OSLER-2 (pacientes en fase 3).  Ambos son ensayos abiertos sobre un total de 4465 pacientes con distintos niveles de riesgo cardiovascular, seguidos por alrededor de un año, que ya habían participado en estudios anteriores de corto plazo con evolocumab. Los pacientes fueron incorporados en forma aleatoria a dos grupos terapéuticos con una relación 2:1; el primero recibió evolocumab por vía subcutánea en dosis de 140 mg cada dos semanas o 420 mg mensuales más tratamiento “estándar”  y el segundo grupo sólo el tratamiento “estándar” con que ya estaban medicados (70,1% recibían estatinas). Los resultados de ambos estudios OSLER fueron analizados en conjunto.(6)

 

Los estudios ODYSSEY LONG TERM y OSLER-1 y 2 incluyeron una variedad amplia de pacientes tanto con enfermedad cardiovascular confirmada, como aquellos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica o con factores de riesgo cardiovasculares, y además incorporaron personas con niveles elevados de C-LDL pese a estar tomando estatinas o intolerantes a las estatinas. En conjunto se observó que el tratamiento con estos anticuerpos monoclonales inhibidores de la PCSK9 comparado contra placebo o tratamiento “estándar” redujo el nivel de C-LDL en un promedio de 61-62%.

Similar a lo que ocurre con las estatinas hubo reducciones en apoB,  colesterol no-HDL y triglicéridos e incrementos en C-HDL y apoA-1.  Además, distinto a las estatinas, se comprobaron aumentos en el nivel de Lp(a) lo cual abre un panorama esperanzado, pero aun no bien establecido.(7)  En cuanto eventos cardiovasculares, en OSLER se pre-especificó un análisis exploratorio que mostró una tasa de eventos del 0,95% en el grupo evolocumab contra 2,18% en el grupo de tratamiento estándar; mientras que en ODISSEY se realizó un análisis “post hoc” donde hubo 1,7% de eventos en el grupo alirocumab contra 3,3% del grupo placebo.  Cabe recordar que si bien estos estudios no tenían por objetivo primario el análisis de eventos cardiovasculares, estos datos preliminares han mostrado una reducción de tasa de eventos de alrededor del 50% a 12-18 meses, una cifra por demás llamativa. Dado los relativos cortos tiempos de seguimiento y bajo número de eventos cardiovasculares, esta promisoria información deberá tomarse con cautela, sujeta a revisión. Para ser riguroso, además de evaluar los efectos sobre los lípidos plasmáticos, el objetivo primordial de estos estudios en fase 2-3 consiste en analizar el perfil de seguridad de los agentes terapéuticos en cuestión.  En este sentido entre los pacientes que recibieron inhibidores de la PCSK9 hubo una mayor incidencia, si bien no muy elevada, de reportes de reacciones a nivel del sitio de inyección, mialgias, artralgias, fatiga, eventos neurocognitivos y eventos oftalmológicos. También hubo algunos raros casos de serias reacciones alérgicas y neurológicas en ambos grupos terapéuticos. El impacto de estos eventos adversos deberá ser objeto de un enfoque más minucioso en los futuros estudios clínicos de plazos más largos. Es digno de mención que no hubo diferencias significativas entre grupos en cuanto a la aparición de diabetes de reciente comienzo. En ninguno de los trabajos se han constatado un exceso de eventos adversos en pacientes con niveles de C-LDL muy bajos (<25 mg/dL). Alcanzar niveles de C-LDL realmente tan bajos ha dejado de ser una quimera, falta aun demostrar su seguridad en el largo plazo.

 

Han pasado 39 años desde que Akira Endo trabajando en el Laboratorio Sankyo relató el descubrimiento de la primera estatina. (8)   En ese momento, por temor a la posible toxicidad, el laboratorio nunca llegó comercializar la droga. La posterior realización de los trabajos clínicos seminales prospectivos de selección aleatoria permitió demostrar los importantes beneficios de las estatinas, y que los temores por la tolerabilidad y seguridad eran infundados. (1)   Las estatinas han significado un antes y un después en la prevención cardiovascular.  Con el concepto teórico de que “el C-LDL más bajo es mejor” se han agregado al tratamiento con estatinas otras intervenciones farmacológicas con el objetivo de “mejorar” los perfiles lipídicos incrementando la reducción de los niveles de C-LDL o elevando el C-HDL, suponiendo que conducirían a una reducción en la tasa de eventos clínicos.  Sin embargo, con el agregado de niacina (9-10) y de torcetrapib (11) al tratamiento con estatinas, si bien se cumplieron los objetivos lipídicos, no hubo beneficios en términos de reducción de eventos clínicos y presentaron una incidencia significativa de eventos adversos graves.  Otro caso sería la situación del agregado de ezetimibe cuya efectividad clínica y seguridad ha sido cuestionada. (12)  Recientemente con el estudio IMPROVE-IT (13) se confirmó su seguridad, pero su efectividad clínica fue marginal por lo que sigue siendo una cuestión abierta a discusión, con importantes defensores y detractores. Estas experiencias nos dejan una clara advertencia sobre la posibilidad de encontrarnos con resultados inesperados y que las modificaciones supuestamente “favorables” de los indicadores de riesgo no siempre se acompañan de las respuestas clínicas buscadas.

 

Hay un nuevo jugador en la cancha del tratamiento hipolipemiante que abre enormes expectativas para muchas personas.  Se corre un telón para los pacientes que no toleran estatinas, para los portadores de hipercolesterolemias familiares heterocigóticas, para aquellas personas que presentan valores elevados de Lp(a) y para aquellas que no alcanzan las metas terapéuticas.  Estamos asistiendo al debut de un grupo de agentes terapéuticos poderosos cuya capacidad de reducir el nivel de C-LDL parece ser la respuesta a nuestros sueños más audaces y que podrían llegar a convertirse en un factor muy importante para disminuir el llamado “riesgo residual”.  Pero todavía habrá que confirmar su efectividad y seguridad clínica en la vida real.  Será necesario contener nuestro entusiasmo por algunos años hasta tanto se completen los trabajos clínicos con puntos de corte duros que nos dejen en claro cuáles son los beneficios y los riesgos del tratamiento de largo plazo con este novedoso grupo de anticuerpos monoclonales.

 

Bibliografía

  1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-81.
  2. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006;354:1264-72.
  3. Stein EA, Raal FJ. New therapies for reducing low-density lipoprotein cholesterol. Endocrinol Metab Clin North Am 2014;43:1007-33.
  4. Dubuc G, Chamberland A, Wassef H, et al. Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase-1 implicated in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:1454-59.
  5. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. DOI:10.1056/NEJMoa1501031.
  6. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1500858.
  7. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA 2009;302:412–23.
  8. Endo A, Kuroda 1. M, Tanzawa K. Competitive inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by ML-236A and ML-236B fungal metabolites, having hypocholesterolemic activity. FEBS Lett 1976;72:323-26. 9.The AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365:2255-67.
  9. The HPS2-THRIVE Collaborative Group. Effects of extended release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med 2014;371:203-12.
  10. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109-22.
  11. Kastelein JJP, Akdim F, Stroes ESG, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431-43.
  12. Cannon CP. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT). Presented at the American Heart Association Scientific Sessions, Chicago, November 15–19, 2014.

OISSEY LONG TERM:http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1501031
OSLER-1Y2: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500858

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