Sigue la saga de la utilización de estatinas

Ningún ser humano está constituido para conocer la verdad, toda la verdad y nada más que la verdad, e incluso el mejor de los hombres debe contentarse con fragmentos, con atisbos parciales, nunca el fruto completo.

Sir William Osler (1849-1919)

Las estrategias de empleo de estatinas en prevención primaria vuelven a la palestra con la reciente publicación de las recomendaciones del USPSTF (US Preventative Services Task Force Recommendation Statement). (1)  Brevemente, este documento recomienda el empleo de dosis bajas a moderadas de estatinas en adultos mayores entre 40 y 75 años de edad, sin antecedentes previos de enfermedad aterosclerótica cardiovascular (EASCV) que presentan uno o más factores de riesgo de EASCV (dislipidemia, diabetes, hipertensión, o tabaquismo) y con un riesgo calculado de un evento de EASCV a 10 años ≥10% (recomendación clase B). Cuando el cálculo de riesgo de EASCV a 10 años está entre 7,5 a 10% recomiendan que selectivamente el médico ofrezca estatinas en dosis bajas a moderadas (recomendación clase C). Finalmente la USPSTF llega a la conclusión que la evidencia actual es insuficiente para evaluar el balance entre los potenciales beneficios y daños de iniciar tratamiento con estatinas en mayores de 76 años.  Cabe señalar que establecen que estas recomendaciones no alcanzan a personas con niveles muy altos de colesterol (C-LDL >190 mg/dL) o hipercolesterolemia familiar, dado que estos pacientes han sido habitualmente excluidos de la mayoría de los estudios de prevención. La USPSTF utiliza el calculador de riesgo basado en la fusión (pooling) de las ecuaciones de riesgo derivadas de estudios de cohorte de varias décadas de antigüedad: el llamado PCEs (pooled cohort equations), que está disponible on line. (2)

Las Guías 2013 ACC/AHA (3) recomiendan el empleo de estatinas en adultos asintomáticos entre 40 y 75 años de edad, sin antecedentes de EASCV que presentan C-LDL entre 70 y 189 mg/dL y diabetes y /o un cálculo de riesgo de EASCV a 10 años ≥7,5% estimado por PCEs. No fijaron una meta específica de concentración sérica de C-LDL y recomendaron la utilización de una dosis fija de estatinas ya sea de moderada intensidad (que reduzca el C-LDL entre 30 y <50%) o de alta intensidad (para obtener una reducción de C-LDL ≥50%).  En realidad, este cambio de estrategia consistió en suplantar metas fijas de C-LDL por dosis fijas de estatinas en intensidades moderadas o altas que “a priori” reducirían el C-LDL a concentraciones bastante similares a las metas que previamente se fijaban.  Esta actitud está más en consonancia con el diseño de muchos de los grandes ensayos de prevención que utilizaron dosis fijas de estatinas. En su momento, esta decisión ocasionó un sinnúmero de críticas y discusiones que ya han sido ampliamente abordadas.

Estas nuevas recomendaciones del USPSTF (1) mantienen el criterio de “tratar el nivel de riesgo”, pero  difieren de las Guías 2013 ACC/AHA (3) al exigir la presencia de uno o más factores de riesgo, elevan el umbral del riesgo para comenzar el tratamiento y establecen el uso de dosis menos intensas de estatinas. 

Hace apenas 10 meses en una editorial sobre prevención primaria en esta página, comentaba: “Sabemos que no existen reglas infalibles y la capacidad de predicción de eventos está llena de incertidumbres.  El desafío consiste en utilizar estrategias que tengan la mayor capacidad de asignar tratamiento a quienes van a desarrollar eventos (sensibilidad) evitando el riesgo innecesario de tratar aquellos que no van a presentar EASCV en el futuro (especificidad).   El atareado médico con un consultorio lleno, enfrentado a la realidad de tener que decidir si debe indicar o no terapéutica con estatinas en prevención primaria a la persona que tiene por delante, necesita de una regla sencilla y confiable” (4).  Lo cierto es que en prevención primaria faltan buenos estudios prospectivos de selección aleatoria que representen el espectro completo de las personas que encontramos en la realidad clínica diaria. Como consecuencia quienes escriben las guías terapéuticas se encuentran en la disyuntiva de cómo hacer para generalizar recomendaciones que provienen de estudios con diseños muy disimiles y que ofrecen evidencia incompleta.  Un dato no menor de estos ensayos es la edad de las personas enroladas.  Los primeros estudios de prevención primaria en pacientes con niveles moderadamente elevados de C-LDL fueron WOSCOPS (5) con una mediana de edad de 55,3±5,5 años y AFCAPS/TexCAPS (6) con una mediana de edad 58±7 años.  Se comprobó un claro beneficio del uso de estatinas en estas cohortes.  El estudio JUPITER (7) realizado en personas con una mediana de edad de 66 años (rango intercuartilo de 60 a 71 años) modificó el paradigma demostrando que la rosuvastatina producía beneficios en personas con C-LDL “normal o bajo”, pero con elevación de la proteína C reactiva.  Más recientemente el estudio HOPE-3 (8-9) puso en evidencia que en adultos de 65±6,4 años sin EASCV de riesgo intermedio, el empleo de rosuvastatina 10 mg diarios redujo significativamente la tasa de eventos cardiovasculares, independientemente del nivel inicial de C-LDL; poniendo nuevamente de relieve la eficacia de un tratamiento basado en el nivel de riesgo y no en el nivel de concentración sérica del colesterol.  En cuanto las personas de mayor edad, el estudio PROSPER (10) es probablemente el ensayo más relevante realizado en personas entre 70 y 82 años.  Se enrolaron 5804 personas de los cuales el 56% eran personas de alto riesgo sin evidencia de EASCV (prevención primaria) y el 44% restante tenían historial de EASCV (prevención secundaria).  Hubo una modesta reducción significativa de la tasa de eventos de EASCV del total de la muestra (15%).  En el análisis del subgrupo sin EASCV clínica (prevención primaria) la pravastatina 40mg diarios por 3,2 años no mostró beneficios, mientras que el subgrupo de prevención secundaria mostró una reducción significativa de tasa de eventos del 22%, un porcentaje más acorde con los otros estudios con estatinas en prevención secundaria.  Desgraciadamente no se cuenta con evidencias claras del beneficio de utilizar estatinas en prevención primaria para individuos menores de 50 años o mayores de los 70/80 años, dado que la gran mayoría de los estudios no incluyó personas en estos rangos de edad (11).

Con estas pruebas no es arriesgado recomendar el empleo de estatinas en prevención primaria  en aquellas personas que presentan riesgo intermedio de EASCV entre las edades de 50 y 70 años. Fuera de este rango etario, la comprobación de beneficios de las estatinas en prevención primaria ha sido a lo sumo marginal, por lo que no es posible hacer recomendaciones apoyadas en evidencias significativas.  Para poder esclarecer cual debiera ser la estrategia recomendable en estos casos, necesitaremos contar con trabajos prospectivos, de selección aleatoria que enrolen personas de menor y de mayor edad.

A modo de ejemplo, si uno observa las tablas de riesgo cardiovascular, la edad aparece como un poderoso determinante del riesgo.  Tomando en forma hipotética la situación de un hombre caucásico de 40 años de edad, con colesterol total de 250 mg/dL, C-HDL de 50 mg/dL, en tratamiento por hipertensión con una presión arterial sistólica de 140 mmHg, no fumador y no diabético, su riesgo de EASCV a 10 años calculado por PCEs es de 2,4 %, por lo cual se encuentra en un grupo que no beneficiaría de tratamiento con estatinas conforme las Guías 2013 ACC/AHA y también para las recomendaciones del  USPSTF.  Sin embargo, durante muchos años hemos considerado que esta situación estaría reflejando una hipercolesterolemia potencialmente tratable.  Si en vez de tener 40 años nuestro caso hipotético tuviera 55 años de edad con los mismos parámetros de riesgo, su riesgo calculado a 10 años asciende a 9,8%, un nivel que las mismas guías recomendarían tratar con estatinas.  Teniendo en cuenta el juicio clínico generalmente aceptado que la prevención tiene mayor probabilidad de éxito cuanto antes se aplica, cabe preguntarse si este paciente hipotético de 40 años con factores de riesgo como son la hipertensión y un colesterol total de 250 mg/dL merece recibir estatinas tempranas para impedir o retardar el desarrollo de EASCV.  La misma incertidumbre se nos presenta en los mayores de 75 años que sabemos están en alto riesgo de presentar EASCV.  En el año 1960 en países de Europa, América y Oceanía la expectativa de vida de una mujer mayor de 80 años era de alrededor de 6 años y la de un hombre aproximadamente 5 años.  Para el año 2014 en estos mismos países las mujeres de 80 años tenían una expectativa de vida de alrededor de 10 a 12 años y los hombres alrededor de 2 años menos (12); o dicho en otras palabras, durante el último medio siglo casi se ha duplicado la expectativa de vida de los mayores de 80 años en estos países, alcanzando actualmente alrededor de una década.  Con esta prolongación de la expectativa de vida, si se aplica una terapéutica de prevención, habría tiempo suficiente para que esta medida surta efecto.  Dado que las evidencias del PROSPER provienen de un estudio de hace mas de 15 años atrás con un seguimiento de solo 3,2 años, cabe preguntarse si sus implicancias aun siguen teniendo vigencia.

Parafraseando a Osler, hasta el momento solo logramos conocer fragmentos de la verdad.  En muchas ocasiones no contamos con las pruebas suficientes para ejercer medicina basada en evidencia.  En el ejercicio diario asistencial los hallazgos habitualmente no son claramente negros o blancos, sino que conforman una variada escala de grises sobre la cual debemos apoyarnos para tomar decisiones.  Para  aquellas personas en los grupos etarios entre 40 a 50, y los mayores de 75 años de edad en que no contamos con evidencias robustas, solo nos queda el recurso de nuestro criterio subjetivo basado en ese cúmulo de datos incompletos que provienen de los grandes estudios prospectivos de selección aleatoria.  Por el momento, en estas situaciones “grises” tendremos que seguir ejerciendo medicina basada en “poca evidencia”.

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Bibliografía.

1. US Preventive Services Task Force. Statin use for the primary prevention of cardiovascular disease in adults: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. doi:10.1001/jama.2016.15450.
2. Goff DC Jr., Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2935–59.
3. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2889–934.
4. Humphreys JD. Prevención primaria con estatinas ¿A quién si y a quién no? https://www.siacardio.com/editoriales/prevencion-cardiovascular/prevencion-primaria-con-estatinas-a-quien-si-y-a-quien-no/ (ultimo acceso 18 de diciembre de 2016)
5. 5. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al;West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995;333(20):1301-1307.
6. 6. Downs JR, Clearfield M,Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatina in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998;279(20):1615-1622.
7. 7. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-2207.
8. 8. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al; HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374(21):2021-2031.
9. Yusuf S, Lonn E, Pais P, et al. Blood pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016;374:2032-43.
10. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. on behalf of the PROSPER study group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623–30.
11. Chou R, Dana T, Blazina I, Daeges M, et al. Statins for Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2016;316:2008-2024.
12. Organization for Economic Co-operation and Development. Health Status. Life expectancy. http://stats.oecd.org/Index.aspx?DataSetCode=HEALTH_STAT (último acceso 18 de diciembre de 2016).