Papel del anacetrapib en la era de las estatinas

Papel del anacetrapib en la era de las estatinas

Resultados del Estudio HPS3/TIMI55–REVEAL “No todo lo que brilla es oro…” (Dicho popular) Juan D. Humphreys La CETP es una glucoproteína que actúa facilitando la transferencia de los esteres de colesterol desde su lugar de síntesis en las HDL hacia las lipoproteínas que contienen apolipoproteína-B (1). Hace más de 30 años se comprobó que una

Resultados del Estudio HPS3/TIMI55–REVEAL

“No todo lo que brilla es oro…”

(Dicho popular)

Juan D. Humphreys

La CETP es una glucoproteína que actúa facilitando la transferencia de los esteres de colesterol desde su lugar de síntesis en las HDL hacia las lipoproteínas que contienen apolipoproteína-B (1). Hace más de 30 años se comprobó que una mutación del gen de la CETP que causaba una deficiencia en su actividad, se asociaba a niveles elevados de HDL en familias japonesas con hipercolesterolemia. El hecho anecdótico que en estas familias no había evidencia de aterosclerosis precoz y hasta había algún relato de longevidad, llevó a la idea de que la inhibición de la CETP podría elevar las HDL y reducir la aterosclerosis (2). A partir de este concepto se inicia el desarrollo de los fármacos inhibidores de CETP con la expectativa de poder reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.  Sin embargo, existe considerable controversia sobre si aumentar la carga de colesterol del HDL de un modo no selectivo sería una manera efectiva de promover efectos protectores que reduzcan el riesgo cardiovascular. La interrelación entre las concentraciones de C-HDL, el número de partículas de HDL y las concentraciones de las diversas sub-poblaciones de distinta composición de partículas de HDL son altamente complejas, como así también su relación con el transporte reverso del colesterol y otras funciones anti-aterogénicas (3). La CETP participa en el metabolismo de las HDL y es parcialmente responsable de la concentración de colesterol en las mismas. Muy someramente, la apolipoproteína-A1 se sintetiza en el hígado y el intestino donde, a través del transportador ABCA-1, recibe una pequeña cantidad de fosfolípidos y se transforma en apolipoproteína-A1 pobre en lípidos. En la circulación periférica se carga de colesterol libre a través de ABCA-1 constituyendo la partícula HDL discoidal y posteriormente mediante la acción de la enzima LCAT, el colesterol libre se esterifica y el HDL se transforma en esférico maduro (HDL3 y HDL2). Dicho HDL maduro recibe colesterol de los tejidos periféricos a través de SR-B1 o de ABCG1, aumentando su tamaño y su contenido de esteres de colesterol. El transporte reverso de colesterol se completa por dos vías: a) mediante la captación hepática del HDL maduro a través de SR-B1, y b) mediante la acción del CETP que cataliza la transferencia de TG de las VLDL y LDL hacia las HDL, y a su vez la transferencia de esteres de colesterol de las HDL a las LDL, las cuales terminarán siendo captadas por los receptores hepáticos de LDL.  Finalmente, desde el hígado el colesterol se excreta por la bilis al intestino (4).

Hasta el momento los inhibidores del CETP han demostrado que aumentan significativamente la concentración del C-HDL, pero las drogas ensayadas no han logrado los resultados deseados. El primer inhibidor ensayado fue el torcetrapib (5) que se discontinuó por sus efectos adversos (aumento de la presión arterial y de los niveles de aldosterona sérica). Posteriormente siguieron el dalcetrapib (6) y el evacetrapib (7), que si bien no se asociaron a aumentos de la presión arterial, no mostraron eficacia en reducir eventos cardiovasculares. Para el caso, en un reciente meta-análisis de uso de fármacos utilizados para elevar el HDL en pacientes que ya recibían una estatina, ni la niacina, ni los fibratos, ni los inhibidores del CEPT demostraron un beneficio en términos de reducción de eventos cardiovasculares (8). 

En estos días se han publicado los resultados del estudio REVEAL (Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid Modification) que fue realizado para evaluar la efectividad clínica y seguridad del inhibidor de la CETP anacetrapib administrado en dosis de 100 mg diarios (9).  Se incorporaron en forma aleatoria 30.449 adultos con enfermedad aterosclerótica vascular, los cuales recibieron dosis intensivas de atorvastatina logrando niveles basales medianos de C-LDL de 61 mg/dL, C no-HDL de 92  mg/dL y C-HDL de 40 mg/dL.  Se tomó como punto de corte el primer evento coronario mayor, definido como muerte coronaria, infarto de miocardio o revascularización coronaria.  Después de un seguimiento de 4,1 años fue significativamente menor el punto de corte primario en el grupo anacetrapib comparado con el grupo placebo (10,8% vs. 11,8%: OR, 0.91; IC 95%, 0.85-0.97; P = 0.004).  En la mitad del estudio se comprobó un incremento de la mediana del nivel de C-HDL de 43 mg/dL con respecto al grupo placebo (una diferencia relativa de 104%) y se redujeron los niveles de C no-HDL (tomado como subrogante del C-LDL) en un 18%, de apolipoproteína-B en un 18% y de Lp(a) en un 25% con respecto al grupo placebo.  Entre los dos grupos no hubo diferencias en términos de riesgo de muerte de cualquier causa, cáncer u otros eventos adversos graves. No se registraron incrementos de alteraciones neurocognitivas. En cuanto diabetes de reciente comienzo hubo una incidencia ligeramente menor en el grupo tratado con anacetrapib (5,3% vs. 6,0%). En la visita final, el grupo tratado tuvo un incremento de la presión arterial sistólica de 0,7 mm Hg y de la diastólica de 0,3 mm Hg; sin embargo no hubo diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto eventos adversos graves atribuidos a hipertensión. En cuanto la filtración glomerular estimada por debajo de 60 mL/1,73m2 de superficie corporal fue ligeramente mayor en el grupo anacetrapib (11.5% vs. 10.6%, P = 0.04), pero no hubo diferencias entre ambos grupos en cuanto desarrollo de albuminuria.   Dado que el anacetrapib se acumula y persiste durante largo tiempo (años) en los tejidos adiposos, será necesario controles de tiempo mucho más prolongados para terminar de establecer el perfil de seguridad de la droga. (10-11)

Como muy bien establecen los autores, no les ha sido posible determinar en forma fehaciente el mecanismo mediante el cual el anacetrapib reduce el riesgo de eventos coronarios mayores. Conforme los grandes meta-análisis de los estudios con estatinas (12), por cada disminución de C-LDL de 38,7 mg/dL (1 mmol/L) el riesgo de eventos vasculares mayores se reduce en aproximadamente una quinta parte (20%).  Aplicando el mismo cálculo al efecto de reducción del nivel de C no-HDL del 18% observado con el anacetrapib en este estudio (lo cual correspondería a una reducción de C-LDL de aproximadamente 17%), podría anticiparse una reducción relativa de riesgo del orden del 10% lo cual prácticamente coincide con el resultado obtenido. Este hallazgo reduce la posibilidad de que otros efectos propios del anacetrapib estén jugando un papel importante en la reducción del riesgo cardiovascular observado. En especial es de notar que el importantísimo incremento en el C-HDL pareciera no haber tenido un impacto en la reducción de riesgo, lo cual es concordante con lo conocido hasta el momento sobre las otras intervenciones terapéuticas realizadas para incrementar el C-HDL. La fuerte reducción de la Lp(a) tampoco parece haber tenido impacto sobre los eventos cardiovasculares.

¿Qué se puede aprender del estudio REVEAL?  Primero que un fármaco que eleva poderosamente el C-HDL produce solo una modesta reducción de eventos cardiovasculares que aparentemente están más en consonancia con sus efectos reductores del C-LDL. Segundo, como ya se observó en los estudios con ezetimibe (13) y con los inhibidores de la proteasa PCSK9 (14-15) se avalaría el paradigma que “el colesterol más bajo es mejor”, y que las estatinas no son los únicos fármacos que cuentan con evidencia clínica de reducción de eventos cardiovasculares. Al quedar fortalecida la “hipótesis del colesterol” abre una mayor expectativa para todos los agentes reductores del colesterol. En tercer lugar, es sabido que en el contexto de C-LDL bajo y triglicéridos elevados la ecuación de Friedewald tiende a subestimar significativamente los valores de C-LDL. La utilización de C no-HDL y apolipoproteína B, como se recrea en este estudio, tiene la potencial ventaja de evitar confusiones al momento de intentar definir el C-LDL en estas particulares condiciones y robustece la fortaleza de los hallazgos (16-17). Por último, unas palabras de precaución: la persistencia muy prolongada de la droga en los tejidos adiposos y los pequeños aumentos de la presión arterial observados, si bien no son alarmantes, requieren de un control mucho más prolongado antes de poder certificar la seguridad de este fármaco.

Muy recientemente, Rosenson y colaboradores en un cuidadoso análisis llegan a la conclusión que las concentraciones plasmáticas de C-HDL podrán predecir el riesgo cardiovascular del punto de vista epidemiológico, pero el papel del HDL en el desarrollo de la enfermedad  cardiovascular como causal directo y como objetivo terapéutico continúa siendo controversial (18). 

ABREVIATURAS

CETP: proteína transportadora de ésteres de colesterol (en inglés: Cholesteryl Ester Transfer Protein)

HDL: Lipoproteína de alta densidad

C-HDL: Colesterol de la lipoproteína de alta densidad

LDL: Lipoproteína de baja densidad

C-LDL: Colesterol de la lipoproteína de baja densidad

VLDL: Lipoproteína de muy baja densidad

TG: Triglicéridos

C no-HDL: Colesterol total menos C-HDL

ABCA-1: Transportador de membrana ATP A1 (en inglés: ATP Binding Cassette A1)

ABCG-1: Transportador de membrana ATP G1 (en inglés: ATP Binding Cassette G1)

LCAT: Lecitina-colesterol-acil-transferasa

SR-B1: Receptor selectivo de HDL (en inglés: Scavenger Receptor Type B1)

Lp(a): Lipoproteína (a)

Proteasa PCSK9:  Proteasa Proproteína Convertasa Subtilisina-Kexina tipo 9

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Tall AR. Plasma lipid transfer proteins. J Lipid Res 1986; 27: 361-367.
  2. Inazu A, Brown ML, Hesler CB, Agellon LB, Koizumi J, Takata K, et al. Increased high-density lipoprotein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein gene mutation. N Engl J Med 1990; 323 (18): 1234-1238.
  3. Kingwell BA, Chapman MJ, Kontush A, Miller N. HDL-targeted therapies: progress, failures and future. Nat Rev Drug Disc 2014; 13: 445–464.
  4. Santos-Gallego CG, Ibanez B, Badimon JJ. HDL-cholesterol: is it really good? Differences between apoA-I and HDL. Biochem Pharmacol 2008; 76 (4): 443-452.
  5. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007; 357: 2109-22.
  6. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 367: 2089-99.
  7. Lincoff AM, Nicholls SJ, Riesmeyer JS, et al. Evacetrapib and cardiovascular outcomes in high-risk vascular disease. N Engl J Med 2017; 376: 1933-42.
  8. Keene D, Price C, Shun-Shin MJ, Francis DP. Effect on cardiovascular risk of high density lipoprotein targeted drug treatments niacin, fibrates, and CETP inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials including 117 411 patients. BMJ 2014; 349: g4379 doi: 10.1136/bmj.g4379
  9. The HPS3/TIMI55–REVEAL Collaborative Group. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med 2017; 377: 1217-27.
  10. Krishna R, Gheyas F, Liu Y, et al. Chronic administration of anacetrapib is associated with accumulation in adipose and slow elimination. Clin Pharmacol Ther 2017; 102: 832-840.
  11. Gotto AM Jr, Kher U, Chatterjee MS, et al. Lipids, safety parameters, and drug concentrations after an additional 2 years of treatment with anacetrapib in the DEFINE study. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2014; 19: 543-9.
  12. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-81.
  13. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387-97.
  14. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376: 1713-22.
  15. Ridker PM, Revkin J, Amarenco P, et al. Cardiovascular efficacy and safety of bococizumab in high-risk patients. N Engl J Med 2017; 376: 1527-39.
  16. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, et al. Friedewald estimated versus directly measured low-density lipoprotein cholesterol and treatment implications. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 732–9.
  17. Elshazly MB, Martin SS, Blaha MJ, et al. Non–High-Density Lipoprotein Cholesterol, Guideline Targets, and Population Percentiles for Secondary Prevention in 1.3 Million Adults. The VLDL-2 Study (Very Large Database of Lipids) J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1960–5.
  18. Rosenson RS, Brewer HB Jr, Barter PJ, et al. HDL and atherosclerotic cardiovascular disease: genetic insights into complex biology. Nat Rev Cardiol 2017. doi:10.1038/nrcardio.2017.115 (Publicación anticipada en linea. 10 de agosto de 2017).

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