Comentario editorial del estudio FOURIER

Tendremos el destino que nos hayamos merecido.

Albert Einstein (1879-1955) 

La capacidad de la terapéutica de inhibición de PCSK9 adicionada a las estatinas para lograr mayores reducciones del colesterol-LDL (C-LDL) ya es conocida. Hace solo dos años en esta página (1) comentábamos los resultados de los estudios ODYSSEY LONG TERM (2) y de los estudios OSLER-1 y OSLER-2 (3) que ratificaban estos efectos. Si bien estos estudios no tenían como objetivo el análisis de la tasa de eventos clínicos, en OSLER-2 se pre-especificó un análisis exploratorio que mostró una tasa de eventos del 0,95% en el grupo evolocumab contra 2,18% en el grupo de tratamiento estándar; lo cual de alguna manera podría considerarse un presagio de los resultados del estudio FOURIER  (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk)(4) que acaba de presentarse. El FOURIER es un mega- estudio de eficacia clínica y de seguridad de evolocumab agregado al tratamiento con estatinas en alta o moderada intensidad en pacientes con enfermedad aterosclerótica cardiovascular (EASCV) clínicamente evidente. Con un diseño de selección aleatoria, doble ciego, contra placebo, se incorporaron 27.564 pacientes de distintas partes del mundo con EASCV y niveles de C-LDL ≥70 mg/dL que ya estaban en tratamiento con una estatina en intensidad moderada o alta. Los pacientes fueron asignados a recibir evolocumab (ya sea 140 mg cada 2 semanas, ó 420 mg mensuales) o placebo administrados en forma de inyección subcutánea. Se observó que el agregado del anticuerpo inhibidor de la PCSK9 evolocumab comparado contra el placebo redujo los niveles de C-LDL en un 59% respecto de los niveles basales y este efecto se mantuvo durante todo el estudio, sin que hubiera evidencia de atenuación. Se tomó como punto de corte primario un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, stroke, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria; y un punto de corte secundario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o stroke. Después de una mediana de seguimiento fue 2,2 años, 1344 pacientes (9.8%) del grupo tratado con evolocumab contra 1.563 pacientes (11,3%) del grupo placebo alcanzaron el punto de corte primario (HR: 0,85, intervalos de confianza 95%=0,79 a 0,92; P<0,001). Para el punto de corte secundario hubo 816 pacientes (5,9%) en el grupo tratado contra 1013 pacientes (7,4%) (HR: 0,80, intervalos de confianza 95%=0,73 a 0,88; P<0,001).

En cuanto a eventos adversos, en especial en lo referente a diabetes de reciente inicio y eventos neurocognitivos, no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. La única excepción fue una mayor cantidad de reacciones locales en el sitio de la inyección (2,1% contra 1,6%). Se detectaron anticuerpos anti evolocumab en raras ocasiones, no se observó desarrollo de anticuerpos neutralizantes y sobretodo el efecto reductor de C-LDL continuó sin ninguna atenuación durante los 2,2 años de seguimiento. Esto contrasta con el bococizumab (un anticuerpo monoclonal contra PCSK9 humanizado, pero no totalmente humano) que en un reciente estudio (SPIRE- 1 y 2) el patrocinador decidió suspender el protocolo y el retiro definitivo de la droga en investigación por la observación inesperada que con el transcurso del tiempo hubo una atenuación del efecto reductor de C-LDL, aparición de un mayor grado de inmunogenicidad y una mayor incidencia de reacciones locales en el sitio de inyección. (5)

Los autores arriban a la conclusión de que la inhibición de PCSK9 con evolocumab agregado a la terapia con estatinas hace descender los niveles de C-LDL a una mediana de 30 mg/dL y reduce significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares. En base a estos resultados han estimado que sería necesario tratar 74 pacientes por un período de dos años para prevenir un evento de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o stroke.

En un primer análisis las grandes fortalezas del FOURIER son la demostración que el agregado de evolocumab al tratamiento con estatinas reduce significativamente el nivel de C-LDL a niveles nunca antes alcanzados en la clínica y que esto se acompaña de una disminución en la tasa de eventos clínicos duros.  Se ha visto que después de alcanzar valores de C-LDL menores a 30 mg/dL durante 2,2 años de seguimiento se han reportado pocos efectos adversos, en su gran mayoría leves.  No se comprobaron mayores efectos deletéreos neurocognitivos o mayor aparición de diabetes de reciente inicio, cuestiones que habían preocupado en ODISSEY LONG TERM (2) y OSLER-2 (3). Esto abre una enorme expectativa terapéutica para numerosos enfermos. Pero junto a las fortalezas, siempre están las debilidades: la duración relativamente corta del seguimiento y la ausencia de reducción de mortalidad. La mediana de seguimiento de 2,2 años es un período corto, en especial si se compara con la gran mayoría de los grandes estudios de reducción de C-LDL que han tenido seguimientos en el orden de los 5 años. (6) En honor a la verdad, en los planes iniciales se estimó que FOURIER duraría aproximadamente 4 años; pero la tasa real de eventos en esta población resultó aproximadamente un 50% más alta que la que se había postulado al inicio, de tal manera que se alcanzó el número pre-especificado de eventos en un período de tiempo mucho más breve. El hecho que la población del FOURIER tenga este comportamiento de mayor morbilidad, distinta a la esperada, debiera hacernos abrir los ojos en busca de confundidores.  Otra preocupación, no menor, es que no se observa una reducción de la mortalidad cardiovascular [251 pacientes (1.8%) del grupo tratado contra 240 pacientes (1.7%) en el grupo no tratado (HR: 1.05 IC95%=0.88–1.25) P= 0.62)], ni de la mortalidad de cualquier causa [444 pacientes (3.2%) del grupo tratado contra 426 pacientes (3.1%)del grupo no tratado [(HR: 1.04 (IC95%=0.91–1.19) P= 0.54)]. Al analizar los eventos (tabla 2 del trabajo original) puede comprobarse que los beneficios del tratamiento con evolocumab se debieron a la reducción de infarto de miocardio no fatal, revascularizaciones y stroke. Es muy llamativo encontrar que reducciones tan significativas del C-LDL no produjeron ni siquiera una tendencia a la disminución de la mortalidad.  En el mega-estudio con estatinas HPS (Heart Protection Study) (7) la mortalidad cardiovascular tuvo una reducción absoluta del riesgo de 1,5% (P<0,0001), la mortalidad no vascular no presentó diferencias significativas y la mortalidad de cualquier causa presentó una reducción absoluta de riesgo del 1,8% (P<0,0003). En este estudio el seguimiento fue de cinco años y la reducción promedio de C-LDL fue de 39 mg/dL, partiendo de niveles iniciales de C-LDL más  elevados en su gran mayoría. Esta falta de impacto sobre la muerte en FOURIER requiere de un mayor análisis: la posibilidad de que hubiera un umbral de C-LDL a partir del cual no hay beneficios sobre la mortalidad, persistiendo los beneficios sobre eventos no fatales, debe ser considerada. Por el momento este hecho no deja de ser una limitación en el momento de pretender trasladar estos hallazgos a la clínica y eventualmente a Guías de tratamiento. También debemos ser precavidos en el análisis de los resultados que indican una reducción relativa del riesgo del 15% para el punto de corte primario y del 20% para el punto de corte secundario. Al final del día esto se traduce en alrededor de 1,5% de reducción absoluta del riesgo de presentar un evento cardiovascular no fatal. Como se trata de un seguimiento relativamente breve, cabe esperar que si se prolonga más la observación pueda detectarse un beneficio absoluto de mortalidad. Por el momento en virtud de estos hallazgos y el elevado costo de cada tratamiento, opino que los inhibidores de la PCSK9 tienen el potencial de ser una opción para aquellos pacientes intolerantes o no respondedores a las estatinas y aquellos portadores de hipercolesterolemias familiares que no logran un adecuado control con estatinas. Por fin los inhibidores de la PCSK9 han encontrado un lugar en el vagón de los hipolipemiantes para la prevención de EASCV, pero aun no sabemos cuál será su destino final.

 (Agradezco la lectura crítica del Dr. Carlos Cuneo)

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REFERENCIAS

1. Humphreys JD. Reducir el colesterol LDL: la saga continua. Comentario Editorial de los Estudios ODISSEY LONG TERM y OSLER-1 y 2. 8/04/2015 https://www.siacardio.com/editoriales/reducir-el-colesterol-ldl-la-saga-continua/ (Ultimo acceso el 22 de marzo de 2017)
2. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1489–1499.
3. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events.  N Engl J Med 2015; 372:1500-1509.
4. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664.
5. Pfizer discontinues global development of bococizumab, its investigational PCSK9 inhibitor. Press release from Pfizer, New York, November 1, 2016. http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_discontinues_global_development_of_bococizumab_its_investigational_pcsk9_inhibitor (Último acceso 22 de marzo de 2017)
6. The Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-81.
7. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2002; 360: 7–22.