HOPE-3: el ensayo más influyente del 2016

HOPE-3: el ensayo más influyente del 2016

HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation) va siendo el estudio más influyente del 2016 en hipertensión arterial y en general de la prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares (ECV). Sus resultados se divulgaron primero en el Congreso Anual del American College of Cardiology (ACC) en Chicago, luego se publicaron en The New England Journal of Medicine

HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation) va siendo el estudio más influyente del 2016 en hipertensión arterial y en general de la prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares (ECV).

Sus resultados se divulgaron primero en el Congreso Anual del American College of Cardiology (ACC) en Chicago, luego se publicaron en The New England Journal of Medicine subdivididos en tres artículos (en el número del 2 de abril)1,2,3 y acompañados de un editorial4.

Múltiples han sido los comentarios en webs médicas.

Comenzaré basándome en el excelente resumen realizado por el Dr. Alfonso Valle Muñoz para la Sociedad Española de Cardiología los resultados de HOPE-35:

“El complejo estudio aleatorizado y a doble ciego tuvo un diseño factorial 2×2. Los endpoints u objetivos primarios fueron la mortalidad cardiovascular, el infarto de miocardio no fatal y el accidente cerebrovascular no fatal; mientras que los endpoints secundarios fueron la insuficiencia cardiaca, el paro cardiaco y la revascularización.

El seguimiento medio fue de 5,6 años. El estudio incluyó a 12.705 participantes (edad media de 65,7 años y 54% hombres). El 37,9% de los sujetos eran hipertensos. Las medias de tensión arterial (TA) y de colesterol LDL fueron 138,1/91,9 mmHg y 127,8 mg/dl respectivamente.

El estudio tuvo tres “brazos”:

  1. Candesartan 16 mg /hidroclotiazida 12,5 mg vs. placebo.
  2. Rosuvastatina 10 mg vs. placebo.
  3. Rosuvastatina 10 mg más candesartán 16 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg vs. rosuvastatina 10 mg más placebo vs. candesartán 16 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg más placebo vs. dos placebos.

En el primer brazo del HOPE 3 no existieron diferencias significativas ni en el endpoint primario (tratamiento antihipertensivo 4,1% vs placebo 4,4%), ni en el secundario (4,9% vs. 5,2%). El análisis según tertiles de la TA sistólica inicial mostró que los participantes en el tercio superior de la TA (>143,5 mmHg), que recibieron tratamiento con candesartán/hidroclotiazida, tuvieron tasas significativamente menores de endpoints primarios y secundarios. Sin embargo los resultados fueron neutrales en los tertiles de TA medio e inferior.

En el segundo brazo, los participantes asignados a la rosuvastatina 10 mg/día presentaron menores eventos primarios (3,7% vs. 4,8%; HR 0,76)  y secundarios (4,4% vs. 5,7%, HR 0,75) que el grupo placebo; pero en ellos se detectaron un mayor porcentaje de cirugía de cataratas (3,8% vs. 3,1%, p=0,02) y síntomas musculares (5,8% frente al 4,7%; p=0,005) vs. el placebo.

El tercer brazo mostró que los pacientes con rosuvastatina 10mg más candesartan 16mg/HCTZ 12,5mg tuvieron -con respecto al placebo- menor porcentaje de eventos primarios (3,6% vs. 5,0%, p=0,005) y secundarios (4,3% vs. 5,9%; p=0,003).

Finalmente el colega Valle Muñoz concluye que “Los resultados del estudio HOPE 3 sugieren que en la población de riesgo cardiovascular bajo/intermedio, la rosuvastatina 10 mg es más eficaz en la prevención de eventos cardiovasculares que el candesartan 16 mg más hidroclorotiazida 12,5 mg. Con los resultados publicados parece claro el beneficio del tratamiento con estatinas en la población de riesgo bajo/intermedio, pero no tanto el tratamiento antihipertensivo, del que se favorecen sólo aquellos pacientes con cifras más elevadas de TA. Como titula el editorial del NEJM: -más esperanza para la prevención con estatinas-”.

Mientras el Dr. Vivencio Barrios -Presidente de la Sección de Cardiología Clínica de la Sociedad Española de Cardiología– considera que, los resultados obtenidos demuestran, que a los beneficios ya conocidos del tratamiento con estatinas en pacientes de alto riesgo, se agrega ahora el impacto favorable en los pacientes de riesgo intermedio. La combinación de las estatinas con un tratamiento basado en un ARA II y un diurético da lugar a una prevención cardiovascular mayor en este grupo de pacientes. Sin embargo en el grupo de pacientes que fue tratado sólo con la combinación de los antihipertensivos no se observó este beneficio6.

En tanto que en el Registro norteamericano de ensayos clínicos7 aparece que HOPE-3 (NCT00468923) comenzó en mayo de 2007, que está enmarcado en el contexto de la prevención primaria y que la mayoría de los estudios anteriores habían evaluado las terapias en pacientes de alto riesgo con ECV (prevención secundaria) o con elevaciones sustanciales de la hipercolesterolemia y/o hipertensión arterial; sin embargo hay pocos datos en sujetos con riesgo medio, los cuales aportan la mayoría de las muertes cardiovasculares.  

Mientras que “Don” Salim Yusuf (investigador principal de HOPE 3 y uno de los principales líderes de opinión en cardiología) añade que la hipercolesterolemia y la hipertensión arterial pueden aportar en conjunto >70% del riesgo atribuible a las enfermedades cardiovasculares (ECV); sin embargo en HOPE-3 los beneficios se observaron principalmente con el uso de estatinas y no de antihipertensivos. El tratamiento con rosuvastatina redujo el riesgo de endpoints en aproximadamente el 25% comparados con el placebo, mientras que el tratamiento aislado con candesartán más hidroclorotiazida no tuvo un impacto significativo en los resultados clínicos. Yusuf considera que aunque los beneficios del tratamiento en el ensayo son principalmente derivados de la reducción del LDL, el beneficio del tratamiento antihipertensivo si es evidente en el tertil de pacientes con TAS iniciales más altas. Yusuf precisó a la prensa que en este subgrupo se logró una reducción del riesgo en un 40%, con igual aporte para ambas estrategias (20% para estatinas y 20% para los antihipertensivos). Salim advierte que entre los pacientes con las tensiones arteriales sistólicas menores de 143.5 mmHg, no se benefician de la medicación antihipertensiva, incluso existiendo la posibilidad de empeorar su pronóstico si se tratan a pacientes con TAS menores de 131.5 mm Hg8.

En tanto Steven Nissen (de Cleveland Clinic), quién no estuvo envuelto en el ensayo, dice que la mayoría de los pacientes incluidos en HOPE-3 calificaría para terapia con estatinas según Guía actual de ACC/AHA, pues tenían muchos factores de riesgo, 25% o más era fumador, tenían historia familiar adversa, obesidad abdominal, y colesterol LDL mayor de 130 mg/dL». «Si usted los pusiera en una calculadora de riesgo, ellos van a tener un riesgo mayor del 10% a 10 años.» Para Nissen, los resultados confirman que los pacientes de moderado-riesgo se benefician de las estatinas, pero tarda algún tiempo en que los beneficios se hagan evidentes, pues en HOPE-3 las curvas de eventos empezaron a separarse significativamente al 1 año8.

Howard Weintraub (Nueva York) destaca que en HOPE-3 no se halló un aumento de diabetes con estatinas -en contraste con JÚPITER-, pero si mas trastornos musculares reversibles y cirugías de cataratas con rosuvastatina. Además que hay cierta contradicción entre los resultados de HOPE-3 y SPRINT, pues en este último ensayo si se observaron beneficios en el tratamiento antihipertensivo a pacientes con TA inicial entre 130 y 140 mm Hg. La muestra de SPRINT era de mayor riesgo que HOPE8. En un comentario anterior abordé críticamente sobre SPRINT9.

Mis consideraciones:

Los principales aportes de HOPE-3 han sido ya mencionados, además destacar que este ensayo incluyó a sujetos con buen nivel de adherencia al tratamiento y también que Latinoamérica participó activamente con el número pacientes (2da región -3496-) y de investigadores principales (Patricio López Jaramillo, Rafael Díaz, Alvaro Avezum, Leopoldo S. Piegas y Dora I. Molina).

Por otra parte son necesarias algunas Alertas sobre HOPE-3.

  • A las limitaciones tradicionales de la funciones de riesgo10, en HOPE se adicionan los inconvenientes de un modelo (INTERHEART Risk Score) no obtenido de estudios de cohortes y que no está entre los recomendados por las Guías de Práctica Clínica. Llama la atención en INTERHEART Risk Score el menor “peso” predictivo de la edad con respecto al resto de las variables tradicionales; incluso se le otorga un valor similar que a la categoría de “fumador pasivo”! Mientras que en las funciones de riesgo tradicionales como la de Framingham, la edad es por mucho el factor que más riesgo aporta11. Por ejemplo en la función de Framingham-Wilson los sujetos de ≥ 70 años y sin factores de riesgo modificables, se clasifican automáticamente como de riesgo intermedio debido a los puntos que aporta la edad avanzada. Por tanto la aplicación de INTERHEART Risk Score12 pudo infraestimar el riesgo, sobre todo en los sujetos de más de 60 años (la media de edad en HOPE-3 fue de 65,7 años). Estoy de acuerdo con Cushman y Goff (en su Editorial sobre HOPE-3) “The trial population was at a lower cardiovascular risk than the populations in previous hypertension trials”, sin embargo esto no significa que la muestra de HOPE-3 sea de riesgo bajo/intermedio; quizás si utilizan otros modelos predictivos se demostraría que HOPE-3 está conformada por sujetos mayoritariamente con riesgo intermedio/severo. Una posible evidencia de las limitaciones predictivas de INTERHEART Risk Score podría ser que en HOPE-3 no hay una relación continua entre el riesgo global predicho y los beneficios del tratamiento antihipertensivo (ver tabla S12 del Suplemento).
  • Hay un comportamiento divergente y paradójico en la comparación del tratamiento antihipertensivo vs placebo en el subgrupo étnico de “otros asiáticos (ver tabla S12 del Suplemento).
  • Hay una relación divergente y paradójica entre el stroke y el tratamiento antihipertensivo (vs placebo) en el subgrupo con TAS < 131.5 mmHg, (ver tabla S11.B del Suplemento)
  • Se pudieron seleccionar antihipertensivos con mejores propiedades (farmacológicas y preventivas) que la hidroclorotiazida (por ejemplo, clortalidona y amlodipino)4.
  • Aproximadamente 1/4 de los pacientes no cumplían el tratamiento farmacológico al finalizar el estudio.

 

En suma, consideramos que las principales Enseñanzas prácticas de HOPE-3 (aplicables a los sujetos de riesgo medio según modelo de INTERHEART Risk Score) desde nuestro punto de vista son:

  1. Las estatinas parecen ser el grupo farmacológico más efectivo en prevención primaria,
  2. Los beneficios de las estatinas son independientes a los niveles basales de colesterol, TA, proteína C reactiva, RCVG, edad y sexo. Además ya se hacen evidentes al año de tratamiento,
  3. Hay beneficios en el tratamiento combinado de fármacos antihipertensivos más estatinas vs el placebo,
  4. Es beneficioso tratar con fármacos antihipertensivos a los sujetos con HTA Grado I,
  5. No hay beneficios significativos en adicionar fármacos antihipertensivos a los sujetos con TA sistólica entre 130-139 mmHg,
  6. Puede ser una iatrogenia adicionar fármacos antihipertensivos a los sujetos con TAS < 130 mmHg,
  7. Se deben vigilar los efectos adversos de los fármacos (en este caso los trastornos oculares y musculares secundarios a las estatinas y la hipotensión sintomática y cefaleas por antihipertensivos).

 

Comentario final:

HOPE-3 nos aporta luz en cuanto al manejo antihipertensivo de los sujetos con TAS < 140 mmHg, tras el elipse provocado por SPRINT Trial; además refuerza la visión de que las estatinas son las reinas de la prevención primaria cardiovascular y que sus beneficios pueden ser independientes de los niveles basales de colesterol y TA.

Quedan aspectos por esclarecer en HOPE-3, sobre todo a través de futuros análisis de subgrupos (edad, TA y colesterol) y quizás “purificando” su muestra (excluir a: “otros asiáticos”, así como a los sujetos con antecedentes familiares de ECV precoz o personales de enfermedad renal ligera) y utilizando otro instrumento predictivo de riesgo cardiovascular.

 

Referencias:

  1. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease.N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1600176.
  2. Lonn EM, Bosch J, Lopez-Jaramillo P, et al. Blood-pressure lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1600175.
  3. Yusuf S, Lonn E, Pais P, et al. Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1600177.
  4. Cushman WC, Goff DC. More HOPE for prevention with statins. N Engl J Med. 2016
  5. Valle Muñoz A. Lo mejor del ACC16. Estudio HOPE 3 http://secardiologia.es/multimedia/blog/rec/7141-lo-mejor-del-acc16-estudio-hope-3
  6. Barrios V. Las estatinas, nuevas protagonistas en el tratamiento del paciente de riesgo intermedio http://secardiologia.es/comunicacion/notas-de-prensa/notas-de-prensa-sec/7164-las-estatinas-nuevas-protagonistas-en-el-tratamiento-del-paciente-de-riesgo-intermedio
  7. Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3). ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00468923?term=hope+3&rank=1
  8. HOPE-3: Reducing LDL Cholesterol Improves Outcomes in Intermediate-Risk Patients, but BP-Lowering Does Not http://www.tctmd.com/show.aspx?id=134624
  9. Desnudando a SPRINT: el ensayo más mediático del 2015 https://www.siacardio.com/editoriales/prevencion-cardiovascular/desnudando-a-sprint-el-ensayo-mas-mediatico-del-2015/
  10. Determinación del riesgo cardiovascular total. Caracterización, modelización y objetivos de la prevención según el contexto sociogeográfico Rev Esp Cardiol Supl. 2011;11(E) :2-12 http://pdf.revespcardiol.org/watermark/ctl_servlet?_f=10&pident_articulo=90050904&pident_usuario=0&pcontactid=&pident_revista=25&ty=81&accion=L&origen=zonadelectura&web=www.elsevier.es&lan=es&fichero=25v11nSupl.Ea90050904pdf001.pdf
  11. Estimación del riesgo coronario en España mediante la ecuación de Framingham calibrada Rev Esp Cardiol. 2003;56:253-61 http://www.revespcardiol.org/es/estimacion-del-riesgo-coronario-espana/articulo/13043951/
  12. Estimating modifiable coronary heart disease risk in multiple regions of the world: the INTERHEART Modifiable Risk Score European Heart Journal (2011) 32 , 581–590 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/32/5/581.full.pdf

 

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1 Comment

  • Alberto Morales Salinas
    mayo 16, 2016, 6:21 pm

    Estimados colegas, sera un placer retroalimentarnos de vuestra opinion critica.
    Es necesario precisar que en el ultimo parrafo cuando señalo -“purificando” su muestra-, me refiero a sleccionar una muestra que mejore el valor predictivo del score de riesgo, pues las variables de 1. antecedentes familiares de ECV precoz y 2. personales de enfermedad renal ligera no son favorables para alcanzar este objetivo.
    Saludos previos al Dia Mundial vs la HTA desde Cuba
    Alberto

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