Recientemente la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) fundó su Consejo de Genómica Cardiovascular para promover la educación y la investigación en este nuevo campo (1).

­¿Qué tiene para aportar o que ha aportado la Genómica en las enfermedades cardiovasculares (ECV) ?

Revisemos algunos de los aspectos más destacados.

1¿Qué utilidad tiene el escore de riesgo poligénico (ERP/PRS)?

2¿Para qué sirven los estudios de Randomizacion Mendeliana (ERM)?

3¿Qué nuevos fármacos han resultado de estos estudios que tengan utilidad en la prevención cardiovascular (CV)?

4¿Cuál es el futuro de los fármacos con mecanismo genómico en las ECV y su prevención?

5¿Qué lugar ocupa o seguirá ocupando la prevención CV clásica?

Hace algunos años se fundó SOLFAGEM, la Soc. Latinoamericana (LA) de Farmacogenómica, y su red CYTED-RELIVAF, por iniciativa de respetados colegas de la Universidad de Chile, Argentina, México, Perú, Brazil y actualmente con la participación de la mayoría de los países de LA y el caribe. Hace pocos meses celebró su congreso en Cusco, Perú, donde desarrolle este tema.

Cuando se me invito, acepté participar en su fundación con una mezcla de entusiasmo científico y escepticismo, pues aunque la genómica ha dado pasos gigantes en Oncología, no parecía avanzar mucho en ECV. ¿Qué ha cambiado desde entonces?

El congreso de la ESC en Múnich 2018 fue un punto de viraje. Al escuchar las conferencias del Maestro Eugene Braunwald y conversar con él, me permitió visualizar el futuro de estos fármacos en la prevención CV. Analizaremos más en el punto 3.

1-En Múnich 2018 también se analizaron los aspectos genéticos de los factores de riesgo CV (FRCV). Por años, cada una de estas variantes genéticas aportaba sólo un poco al aumento del riesgo. Hay muchas variantes que se estudian en los GWAS (Genome-Wide association studies) y que afectan diferentes mecanismos, pero aún falta mucho para tener un cuadro más completo. Esto contribuía a mi escepticismo inicial (2).

Al desarrollarse el escore de riesgo poligénico (ERP) el cuadro cambió (2). Se pudo hacer estudios con grandes grupos de pacientes con ERP alto y ver los beneficios de los tratamientos y la prevención.

Entre otras cosas se aprendió que el beneficio relativo era similar entre los de ERP alto y medio o normal, obviamente con mayor beneficio absoluto en los de riesgo alto (3).

Más recientemente se ha observado algo que era previsible: la historia familiar sigue siendo de igual peso y debe mantenerse en la clínica diaria. La historia del paciente nos da información adicional a la herencia genética. Nos dice sobre la Epigenética, el entorno familiar y hábitos adquiridos desde la infancia, su educación, etc. (4)

2-Los estudios de Randomizacion Mendeliana (ERM) nos permiten observar lo que pasa en grandes poblaciones con una determinada variante genética. Tienen un peso de evidencia intermedio entre los estudios observacionales y los estudios randomizados controlados (RCT). Son mucho menos costosos que los RCT y cada día se les usa más (5)

Con los ERM se han detectado variantes genéticas de importancia que han contribuido al desarrollo de nuevos fármacos, como analizaremos a continuación, entre ellos el ácido bempedoico, recientemente aprobado por la FDA. (6). Este es un inhibidor oral de la ATP citrato lipasa (ACL/ACLY), que reduce la síntesis del colesterol LDL y regula al alza el receptor de LDL. Se puede combinar con Estatinas y con ezetimibe (7).

3-Cuando del Profesor Braunwald presento su magistral revisión de los lípidos con énfasis en el colesterol, desde un siglo atrás y proyectándolo a los próximos 10 años, predijo el uso cada vez mayor de inclisirán subcutáneo una o dos veces al año, como una “vacuna” para mantener el colesterol en niveles ideales. Y aunque aún no ha sido aprobado por la FDA o la EMA, el servicio nacional de salud británico (NHS) con recomendaciones del muy respetado NICE, decidió aplicarlo a unos treinta mil pacientes en los próximos años (8). Sería uno de los más grandes estudios tipo fase IV, pero sobre todo demuestra la confianza en su efectividad.

El inclisiran es uno de los fármacos genómicos basados en la interferencia especifica de la acción del RNA bloqueando la expresión del receptor PCSK9, que como se sabe, los que tienen mutación de este receptor tienen niveles muy bajos de colesterol LDL desde que nacen y una importante reducción de los eventos CV relacionados.

Además de su facilidad de aplicación, está por verse si su costo será menor al de los anticuerpos monoclonales, y si los desplazarán en el futuro.

-OTROS fármacos basados en este principio incluyen al Volanesorsen, en estudios de fase 3 para tratar hipertrigliceridemia (9, 10). Este oligonucleótido “antisense” (ASO) actúa sobre el ARN mensajero para la apolipoproteina C3 (apo-CIII)

-Y también está el fármaco antisense AKCEA-APO(a)-L_{Rx, que reduce dramáticamente los niveles de lipoprotein(a) en pacientes con Lp(a) elevada y ECV (11)}

4-Si se cumplen las expectativas con inclisirán y los otros fármacos que actúan interfiriendo con la acción del RNA sobre los TG, amiloides y otras patologías, se les augura un gran futuro en los próximos años.

5-Por su parte, la prevención CV clásica seguirá siendo fundamental.

Las estatinas y  los antihipertensivos han pasado la prueba del tiempo y son ampliamente accesibles (12,13). Lo mismo con el control de la diabetes, particularmente con la clásica metformina y los más recientes SGLT2. La humilde aspirina sigue siendo fundamental en prevención secundaria y en algunos pacientes de alto riesgo en prevención primaria.

Las medidas no farmacológicas deben seguirse enfatizando, no sólo por el bien de los pacientes, sino también por el futuro del planeta (tenemos solamente un cuerpo y  una madre tierra/Pacha Mama y debemos cuidarlos):

No fumar, evitar el consumo excesivo y contaminante, aumentar la actividad física, la nutrición sana y variada, sin tanto alimento ultra procesado, evitar y controlar la obesidad (todos los humanos promedio han subido 6 kg de peso, y los norteamericanos 12 kg en las últimas décadas (14), reducir la sal y las grasas trans, pasar a las energías renovables no inflamables lo más pronto posible… y sembrar árboles!!

Mientras lo hacemos, estemos también atentos al brillante futuro de  la      Farmacogenómica en Prevencion CV.

Referencias:

1.- https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Cardiovascular-Genomics/News/council-on-cardiovascular-genomics-?utm_medium=Email&utm_source=Councils&utm_campaign=Councils+-+Genomics+-+Bulletin+-+27+Feb

2- Heribert Schunkert,Nilesh J Samani. Cardiovascular Research, Volume 114, Issue 9, 15 July 2018, Pages 1189–1191, https://doi.org/10.1093/cvr/cvy100

3- Genetic Risk, Adherence to a Healthy Lifestyle, and Coronary Disease. December 15, 2016, N Engl J Med 2016; 375:2349-2358 DOI: 10.1056/NEJMoa1605086

4. – Do Polygenic Risk Scores Improve Cardiovascular Risk Prediction? https://www.jwatch.org/na50930/2020/02/28/do-polygenic-risk-scores-improve-cardiovascular-risk?query=etoc_jwcard&jwd=000020143257&jspc=IM

5. – Reading Mendelian Randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians. BMJ 2018; 362 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k601

6. – FDA Approves New Cholesterol-Lowering Drug. https://www.jwatch.org/fw116376/2020/02/24/fda-approves-new-cholesterol-lowering-drug?query=pfw&jwd=000020143257&jspc=IM

7.-Mendelian Randomization Study of ACLY and Cardiovascular Disease March 14, 2019. N Engl J Med 2019; 380:1033-1042. DOI: 10.1056/NEJMoa1806747

8. – NHS to pioneer cholesterol-busting jab. BBC 13 January 2020

9. – Treating Disease at the RNA Level with Oligonucleotides January 3, 2019. N Engl J Med 2019; 380:57-70

10. – Volanesorsen and Triglyceride Levels in Familial Chylomicronemia Syndrome August 8, 2019

11. – Final Results on Lipoprotein (a)-Lowering Drug Published N Engl J Med. January 16, 2020.

12. – Long-Term Benefit of Early Statin Therapy for Familial Hypercholesterolemia, N Engl J Med 2019 Oct 17 (https://doi.org/10.1056/NEJMoa1816454)

13- Antihypertensives, BP Reduction Matters More Than Drug Class. https://www.medscape.com/viewarticle/925832

14. –La humanidad ha engordado seis kilos por persona desde 1985. El País 10 de mayo de 2019, citado de Nature.