La hipertensión arterial es uno de los problemas más importantes de la salud pública mundial.  En el último medio siglo mucho se ha avanzado en las diversas terapéuticas disponibles.  Sin embargo, seguimos en deuda con la sociedad porque aun hay una mayoría de la población de hipertensos en condiciones de manejo inadecuado.  Si bien el mayor desafío sigue siendo el desconocimiento, la falta de cumplimiento y la terapéutica insuficiente continúan siendo problemas frecuentes. Una estrategia para mejorar el cumplimiento y lograr un control más adecuado de la presión arterial (PA) ha sido recomendar administrar la medicación antihipertensiva en una sola toma diaria con uno o varios fármacos en una única tableta. En forma casi tradicional, la costumbre ha consagrado la toma de la medicación a primera hora de la mañana con la idea de reducir los niveles matinales de la PA.  Lo cierto es que hasta el momento las guías actuales no se han expedido sobre qué momento del día es mejor administrar la medicación hipotensora, y la pregunta que surge de inmediato es cuál sería el mejor momento.

Gracias a poder realizar el registro ambulatorio de la PA (MAPA) hemos aprendido que la misma tiene una variabilidad circadiana con un descenso nocturno y una elevación en las primeras horas del despertar. La elevación exagerada de la PA al levantarse a la mañana (early morning surge) ha sido considerado un predictor de eventos de enfermedad cardiovascular (CV).(1) Posteriormente la PA desciende a una meseta que se mantiene durante el resto de la vigilia y luego, en la mayoría de las personas, baja a la noche durante el sueño. Esta situación es conocida como el dip nocturno o dipping, y se define como una caída de la PAS ≥10% durante el sueño. La ausencia de dipping (patrón non-dipper) también ha mostrado ser un predictor pronóstico de compromiso de órgano blanco y de eventos CV.(2,3)  Al permitir registrar estos indicadores, el MAPA ha demostrado que la PA nocturna es un mejor predictor de eventos CV que la PA diurna o la de 24 horas.(4-7)  Por su parte Hermida y col.(8) han reportado que la administración de los agentes antihipertensivos a la noche puede convertir pacientes non-dippers a dippers.  Si consideramos además otros eventos de la esfera CV, como lo son el infarto de miocardio y la muerte súbita, hemos aprendido que se producen con más frecuencia en las primeras horas después de despertar, un período que coincide con aumentos simultáneos de la agregación plaquetaria, de las catecolaminas circulantes, de la resistencia coronaria y de la resistencia vascular periférica, los cuales asociados al aumento matinal de la presión arterial, contribuirían al conocido aumento del riesgo CV de la mañana después de despertar.(9)

Varios grupos en diversos análisis y meta análisis han llamado la atención que la ingestión de la medicación hipotensora a la hora de acostarse al obtener mayor reducción de los niveles de PA durante el momento crítico nocturno, podría proteger mejor al hipertenso durante ese momento vulnerable de incremento de la PA al despertar. Ante la falta de datos entre el momento de la toma de la medicación y los efectos sobre muerte o eventos adversos CV, se ha planteado la conveniencia de realizar estudios prospectivos multicéntricos comparando directamente las estrategias de la administración matinal contra la administración al acostarse. (7,8, 10,11)

El Estudio de Cronoterapia Hygia (12) de reciente presentación es el primer estudio prospectivo diseñado para investigar si el momento del día en que se administra la medicación antihipertensiva tiene un efecto sobre el riesgo CV. Se incluyó a 19.084 pacientes (10 614 hombres / 8470 mujeres, de 60.5 ± 13.7 años de edad) con hipertensión diagnosticada de acuerdo con criterios de MAPA de 48 horas, reclutados de diversos centros de la región de Galicia, España.  En forma aleatoria se les indicó ingerir su medicación al despertar o al acostarse. Se realizó un seguimiento anual con MAPA de 48 horas por un promedio de más de 6 años. Cuando se compararon los pacientes que tomaron su medicación antes de acostarse con los que la habían tomado al levantarse, se comprobó que el punto final combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, stroke, insuficiencia cardíaca o requerimiento de revascularización miocárdica se redujo casi a la mitad (45%).  Cuando se evaluó cada punto final por separado hubo una reducción de riesgo estadísticamente significativa del 66% para muerte CV, 44% para infarto de miocardio, 49% para stroke, 42% para insuficiencia cardíaca, y 40% para requerimiento de revascularización.

Cabe señalar que los médicos de atención primaria a cargo de los pacientes estaban autorizados a prescribir cualquier anti hipertensivo de las cinco clases terapéuticas aprobadas por la autoridad española como monodrogas o en combinaciones fijas dobles o triples en una única tableta. Es de remarcar que el estudio solicitaba que la administración de la medicación fuera en una sola toma diaria. Los ajustes de dosis se realizaron basados únicamente en los resultados de los MAPA periódicos (los valores de PA de consultorio no fueron tomados en cuenta).

Las diferencias principales en el control de la PA se observaron en el grupo de pacientes que recibían su medicación al acostarse.  Estos presentaron una media de PAS/PAD durante el sueño significativamente menor que los que tomaban su medicación al despertar, sin diferencias en la reducción de la PA diurna. Asimismo el grupo medicado al acostarse presentó una caída relativa de la PAS/PAD durante el sueño significativamente mayor y una menor proporción de pacientes con un patrón “non-dipper” (37% vs. 50%; P<0.001).  No se reportaron diferencias en la prevalencia de eventos adversos atribuibles a la medicación entre ambos grupos (6,7% para el grupo medicado al despertar y 6,0% para el grupo medicado al acostarse; p=0.061).

Los investigadores señalan que los niveles promedios de PA durante el sueño y el dipping nocturno juntos resultan mejores predictores del riesgo CV derivados de la PA que la PA diurna o la PA medida en el consultorio. En consecuencia consideran que el MAPA no solo debiera recomendarse para el diagnóstico de la hipertensión, sino que cobra importancia en el seguimiento para controlar la PA promedio durante el sueño y el descenso nocturno de la PA hacia un patrón dipper. De esta manera estos datos pasarían a ser nuevos objetivos terapéuticos primordiales para reducir el riesgo CV. En términos de riesgo de enfermedad CV han observado que aun hay una reducción de eventos cuando la mediana de la PAS del sueño es <103 mm Hg. Esto les sugiere un potencial requerimiento de un objetivo terapéutico de una mediana de PAS del sueño <120 mm Hg, en especial en pacientes de alto riesgo.(14)  A los fines de establecer cuales debieran ser los niveles más recomendables de mediana de PAS del sueño, actualmente se encuentra en desarrollo el Estudio THADEUS (Treatment of Hypertension During Sleep).(15)

¿Es posible que estemos ante un nuevo paradigma para el manejo de la hipertensión arterial? Estos hallazgos que si bien provienen de un estudio multicéntrico, comprometen a un solo grupo étnico de una única región geográfica, por lo cual se debiera ser cauto antes de pretender extender a otros grupos y regiones.  También los fármacos empleados, si bien son los utilizados en la práctica clínica corriente tienen vidas medias distintas y no fueron distribuidos al azar, sino que obedecieron a las preferencias individuales de los médicos de cabecera, lo cual podría haber introducido un sesgo involuntario. El hecho de que la PA del sueño pueda ser un mejor predictor de eventos que el registro diurno o de 24 horas, y que eventualmente llegue a ser un objetivo terapéutico para una mejor reducción de la morbi-mortalidad CV en pacientes con hipertensión, ya ha sido postulado por varios grupos previamente desde hace unos 20 años. (5,6,10-12)  Esta nueva contribución de los investigadores del Proyecto Hygia es la más significativa y de mayor peso hasta el momento. Sería deseable una confirmación de estos hallazgos en otras poblaciones. La principal limitante de este estudio para la práctica clínica no es solo cambiar nuestras costumbres en cuanto al momento de la ingesta de la medicación, sino también las implicancias a nivel logístico y de costos en salud por requerir un MAPA anualmente para el manejo de un hipertenso.

Han ingresado nuevos jugadores en la cancha que proponen técnicas novedosas en el juego que podrían mejorar los resultados.  Los Directores Técnicos que son nuestras Sociedades Científicas deben tomar el tema con seriedad y buscar un consenso hasta tanto estas nuevas evidencias puedan ser absolutamente confirmadas o desechadas.

(Agradezco la colaboración crítica del Dr. Miguel Schiavone)

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BIBLIOGRAFÍA

1.Kario K, Pickering TG, Umeda Y, et al Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study. Circulation 2003;107(10):1401-1406.

2.Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA, et al. Prognostic value of ambulatory blood-pressure recordings in patients with treated hypertension. N Engl J Med. 2003;348:2407–2415.

3.Verdecchia P, Porcellati C, Schillaci G, et al. Ambulatory blood pressure. An independent predictor of prognosis in essential hypertension. Hypertension. 1994;24:793–801.

4.Dolan E, Stanton A, Thijs L, et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality. Hypertension. 2005;46:156 –161.

5.Ben-Dov IZ, Kark JD, Ben-Ishay D, et al. Predictors of all-cause mortality in clinical ambulatory monitoring: unique aspects of blood pressure during sleep. Hypertension. 2007;49:1235–1241. 12.

6.Fagard RH, Celis H, Thijs L, et al. Daytime and nighttime blood pressure as predictors of death and cause-specific cardiovascular events in hypertension. Hypertension. 2008;51:55–61.

7.Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Decreasing sleep-time blood pressure determined by ambulatory monitoring reduces cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2011;58:1165–1173.

8.Hermida RC, Ayala DE, Fernandez JR, Calvo C. Chronotherapy improves blood pressure control and reverts the nondipper pattern in patients with resistant hypertension. Hypertension 2008;51:69–76.

9.Tofler GH, Brezinski D, Schafer AI, et al. Concurrent morning increase in platelet aggregability and the risk of myocardial infarction and sudden cardiac death. N Engl J Med. 1987;316:1514–1518.

10.Zhao P, Xu P, Wan C, Wang Z. Evening versus morning dosing regimen drug therapy for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 10. Art. No.: CD004184. DOI: 10.1002/14651858.CD004184.pub2.

11.Carter, BL, Chrischilles EA, Rosenthal G, et al.  Efficacy and Safety of Nighttime Dosing of Antihypertensives: Review of the Literature and Design of a Pragmatic Clinical Trial. J Clin Hypertens (Greenwich). 2014 February ; 16(2): 115–121. doi:10.1111/jch.12238.

12.Roush GC, Fapohunda J, Kostis JB. Evening dosing of antihypertensive therapy to reduce cardiovascular events: a third type of evidence based on a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Clin Hypertens (Greenwich).2014 Aug;16(8):561-8. doi: 10.1111/jch.12354. Epub 2014 Jul 16.

13.Hermida RC, Crespo JJ, Domínguez-Sardiña M, et al. for the Hygia Project Investigators. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. Eur Heart J. 2019  ehz754, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz754

14.Hermida RC, Crespo JJ, Otero A, et al. for the Hygia Project Investigators. Asleep blood pressure: significant prognostic marker of vascular risk and therapeutic target for prevention. Eur Heart J 2018;39:4159–4171

15.Treatment of Hypertension During Sleep (THADEUS), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03457168