Ácidos grasos poli-insaturados omega-3 marinos y riesgo cardiovascular

Ácidos grasos poli-insaturados omega-3 marinos y riesgo cardiovascular

Han llegado a su crepúsculo ¿Verán un nuevo día? “Odio ver caer el sol de la tarde…” St. Louis Blues, W. C. Handy (1873-1958)   Estudios observacionales llevados a cabo hace mas de 40 años en poblaciones de esquimales y de pescadores japoneses introdujeron la idea que una ingesta regular de pescado fresco protegía contra

Han llegado a su crepúsculo ¿Verán un nuevo día?

“Odio ver caer el sol de la tarde…”

St. Louis Blues, W. C. Handy (1873-1958)

 

Estudios observacionales llevados a cabo hace mas de 40 años en poblaciones de esquimales y de pescadores japoneses introdujeron la idea que una ingesta regular de pescado fresco protegía contra la enfermedad coronaria. (1-3)  Estos beneficios fueron atribuidos a la presencia en el pescado de ácidos grasos poli-insaturados de cadena muy larga que contienen ácidos grasos omega-3 (AGP omega-3).  La investigación bioquímica ha revelado que estos AGP omega-3, tanto los de origen marino, el ácido eicosapentanoico (AEP) y el docosahexanoico (ADH), como así también el ácido graso poli-insaturado α-linolénico (AAL) de origen vegetal, tienen efectos moduladores en el metabolismo humano.  Entre otras cosas, reducen las concentraciones plasmáticas de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus remanentes tanto en ayunas como en el estado postprandial (4) y se ha especulado que esto podría ser un mecanismo mediante el cual podría producirse un beneficio clínico.

Hay mas estudios clínicos que han reportado una relación inversa entre la historia dietética de consumo de pescado e incidencia prospectiva de muerte por enfermedad coronaria (4).  Sin embargo, no queda claro si esto representa un resultado propio del efecto de los AGP omega-3 marinos o si meramente reflejan un cambio más profundo en la dieta, como por ejemplo una reducción sustancial de ácidos grasos saturados.   En cuanto la efectividad de los AGP omega-3 marinos en términos de prevención de enfermedad cardiovascular, hay un número importante de trabajos prospectivos realizados utilizando suplementos que los contienen, tanto contra placebo, como contra controles no tratados, pero los resultados han sido conflictivos.

En el mismo sentido, las recomendaciones de las más importantes sociedades científicas tienen puntos en que se contradicen y dan origen a dudas.  La Sociedad Americana del Corazón (AHA) en su documento más reciente de 2017 establece que es razonable tratar con suplementos de AGP omega-3 a pacientes con enfermedad coronaria para reducir la mortalidad relacionada a enfermedad coronaria.  También aceptan con reservas esta terapéutica para pacientes con insuficiencia cardíaca y función ventricular izquierda disminuida.  No encuentran evidencia de beneficios de la suplementación con AGP omega-3 en pacientes con pre-diabetes, diabetes y antecedentes de stroke. Tampoco recomiendan esta suplementación en prevención primaria de enfermedad cardiovascular y en prevención de fibrilación auricular. (5)  La Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS) en las guías de prevención cardiovascular 2016 indicaron que es discutible si el uso de AGP omega-3 ejerce algún efecto protector (6) y en las guías 2016 de manejo de dislipidemias indican que se requieren mayores evidencias de eficacia para justificar su empleo. (7)   En sentido similar la Agencia de Investigación y Calidad del Cuidado de la Salud de los EEUU estableció que la evidencia de comparaciones directas entre AGP omega-3 marinos y AAL con respecto a reducción de eventos de enfermedad cardiovascular era insuficiente, en especial para el caso del AAL.  Puntualizan que hay fuerte evidencia de efectos significativos de los AGP omega-3 en mejorar triglicéridos y colesterol-HDL, sin que hasta el momento se haya demostrado que esto tuviera una traducción en beneficio clínico. (8)

Dentro de esta relativa incertidumbre, surge esta nueva contribución en forma de un meta-análisis que proviene del grupo de los Omega-3 Treatment Trialists´ Collaboration de la Universidad de Oxford, Reino Unido. (9).  Analizaron 10 grandes trabajos prospectivos de selección aleatoria que compararon la asociación de tratamiento con suplementos de AGP omega-3 marinos contra placebo o ningún tratamiento durante por lo menos de 12 meses en poblaciones con enfermedad coronaria previa, stroke, o alto riesgo de enfermedad cardiovascular.  Estos trabajos habían reportado resultados conflictivos de la asociación del tratamiento con enfermedad coronaria fatal, no fatal y otros subtipos de enfermedad cardiovascular.  El meta-análisis incorporó 77.917 personas de alto riesgo (61,4% fueron hombres) que participaron en los 10 trabajos con una duración mediana de 4.4 años. La dosis de AEP varió entre 226 y 1800 mg/diarios y la de ADH entre 0 y 1700 mg/diarios. Se arribó a la conclusión que la aleatorización a recibir un suplemento de AGP omega-3 marinos en las dosis referidas no tuvo ninguna asociación significativa con enfermedad coronaria fatal o no fatal, ni con ningún otro evento vascular mayor. (ver figura 1)  Es de interés consignar que esta falta de asociación fue consistente aun en subgrupos compuestas por personas con enfermedad coronaria previa, diabetes, distintos niveles pre-tratamiento de colesterol total, colesterol-HDL, colesterol-LDL, triglicéridos o uso previo de estatinas.

fig1

La fortaleza de este meta-análisis, más allá del prestigio del grupo científico que lo ha realizado, es el hecho de que accedieron a todos los datos originales de los estudios facilitados por los mismos investigadores principales de los trabajos y todos fueron recalculados (salvo en el caso del estudio JELIS (10) que debieron utilizar las cifras publicadas).  Las discrepancias de algunos trabajos (GISSI-Prevenzione (11-12) y JELIS(10)) no tuvieron peso suficiente para modificar las conclusiones y podrían ser simplemente debidos al azar.  Cabe señalar que este meta-análisis ha demostrado que no hubo heterogeneidad entre los distintos trabajos de los efectos de la suplementación con AGP omega-3 marinos con respecto a la muerte cardiovascular, infarto no fatal, eventos vasculares mayores por subgrupos con o sin enfermedad cardiovascular previa o diabetes; ni en aquellos con niveles lipídicos por encima o por debajo de los puntos de corte especificados; ni en aquellos que tenían una historia de haber recibido estatinas.

Los resultados de este meta-análisis ponen de manifiesto claramente que no hay evidencia para sustentar el empleo de suplementación con AGP omega-3 marinos en las dosis analizadas para la prevención o tratamiento de la enfermedad cardiovascular en cualquiera de sus formas clínicas.  Será necesario aguardar los resultados de los nuevos trabajos en marcha para determinar si dosis mayores de AGP omega-3 (3-4 g/diarios) tengan un efecto significativo sobre el riesgo de eventos vasculares mayores.

Sigue estando abierta la pregunta si reducciones de la trigliceridemia puedan inducir una disminución de eventos cardiovasculares, en especial si los niveles basales están elevados.  En el caso de los fibratos, que también reducen la trigliceridemia, tampoco tenemos evidencia clara de beneficio.  Hace un año atrás, en la Editorial del Estudio ACCORDION, comentábamos que en el sub-análisis de los pacientes tratados con fenofibrato y dislipidemia definida como triglicéridos >204 mg/dL y colesterol-HDL <34 mg/dL hubo una reducción significativa del 27% del punto de corte primario (infarto de miocardio no fatal, stroke no fatal o muerte de causa cardiovascular). Este hallazgo estaba en concordancia con lo encontrado en el análisis de subgrupos del estudio ACCCORD original y también con los sub-análisis de los estudios FIELD , el Helsinky Heart Study y el estudio BIP sugiriendo que los fibratos tendrían un efecto clínicamente beneficioso a medida que el nivel de la trigliceridemia es mayor. (13)  De acuerdo con estos hallazgos, sería de interés que en los futuros estudios con AGP omega-3 se hiciera una discriminación prospectiva de grupos con distintos niveles basales de trigliceridemia a los fines de probar esta hipótesis.

Referencias

  1. Bang HO, Dyerberg J, Sinclair HM. The composition of the Eskimo food in north western Greenland. Am J Clin Nutr. 1980; 33:2657-2661.
  2. Hirai A, Terano T, Tamura Y, Yoshida S. Eicosapentaenoic acid and adult disease Japan: Epidemiological and clinical aspects. J Intern Med. 1989; 225 (Suppl 1): 69-75.
  3. Kromhout D, Bosschieter EB, de Lezenne Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med. 1985;312:1205-1209.
  4. Marckmann P, Grønbæk M. Fish consumption and coronary heart disease mortality. A systematic review of prospective cohort studies. Eur J Clin Nutr. 1999;53: 585-590.
  5. Siscovick DS, Barringer TA, Fretts AM, et al. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid (Fish Oil) Supplementation and the Prevention of Clinical Cardiovascular Disease: A Science Advisory from the American Heart Association. Circulation 2017;135:e867-e884.
  6. Piepolo MF, Hoes AW, Agewal S, et al. 2016 guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2016;37:2315-2381.
  7. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al; Authors/Task Force Members; Additional Contributor. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37:2999-3058.
  8. Agency for Healthcare Research and Quality. Omega-3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease: An Updated Systematic Review – Executive Summary. https://effectivehealthcare.ahrq.gov/sites/default/files/related_files/fatty-acids-cardiovasculardisease_executive.pdf. (Último acceso 18 de mayo de 2018)
  9. Aung T, Halsey J, Kromhout D, et al. for the Omega-3 Treatment Trialists´ Collaboration. Associations of Omega-3 Fatty Acid Supplement Use With Cardiovascular Disease Risks Meta-analysis of 10 Trials Involving 77 917 Individuals. JAMA Cardiol. 2018;3:225-234.
  10. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al; Japan EPA lipid intervention study (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet.2007;369:1090-1098.
  11. GISSI-Prevenzione Investigators (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico). Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet. 1999;354:447-455.
  12. Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, et al; Gissi-HF Investigators. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet.2008;372:1223-1230.
  13. Humphreys JD. Tratamiento con fenofibrato a largo plazo en la diabetes tipo 2 y riesgo cardiovascular. http://www.siacardio.com/editoriales/prevencion-cardiovascular/tratamiento-con-fenofibrato-a-largo-plazo-en-la-diabetes-tipo-2-y-riesgo-cardiovascular/ (Último acceso 21 de mayo de 2018)

 

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