Las ciencias experimentales permiten alcanzar un conocimiento fiable de un ámbito concreto de la realidad, y por ello, como todo conocimiento, son propiamente un bien del hombre, y una parte integrante de la cultura. La ciencia tiene un valor, es un bien humano, con independencia de que sus hallazgos conlleven o no directamente a aplicaciones técnicas o terapéuticas. Sin embargo, no siempre se manifiestan las ciencias, los conocimientos científicos teóricos, de igual manera para quienes presentan una cierta dificultad para admitir o para respetar la verdad científica. Si las teorías científicas son construcciones y no el reflejo directo de la realidad, ¿podemos afirmar que con la metodología científica alcanzamos verdades? ¿Cómo podemos estar seguros de que un modelo concuerda con la realidad? Es ésta una cuestión fundamental, y la respuesta afirmativa a esas preguntas abrió ya fuertes polémicas (1).

LOS CASOS HISTORICOS MAS RELEVANTES

En la actualidad parece fácil comprender e iniciar un tratamiento en prevención cardiovascular y renal con diversas estrategias y combinaciones de fármacos, para prevenir el desarrollo de daño en órgano blanco y los eventos clínicos mayores, en diversos escenarios, con indicaciones y contraindicaciones aceptablemente precisas. Sin embargo, el camino para alcanzar este conocimiento ha sido tortuoso. En el año 2003 The Lancet publica un ensayo clínico controlado randomizado, el estudio COOPERATE, publicado por Nakao et al, en el que se comparan el doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona vs el bloqueo simple con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) o bloqueadores del receptor de angiotensina 2 (ARA2) en sujetos con enfermedad renal no diabética. El objetivo primario establecido en COOPERATE era duplicación de la creatinina sérica o enfermedad renal terminal. El doble bloqueo redujo el punto final primario un 62 % respecto a la rama IECA y un 60 % en relación a la rama ARA2 (2).

La publicación despertó gran interés en la comunidad médica, generando una fuerte corriente de opinión, que fue seguida por una serie de comentarios y cartas editoriales publicados en la misma revista científica por Krûger B et al, Mansour PC et al, Halbecath J et al, Vogt L et al, hasta llegar a Kunz R et al, en las que se ponen de manifiesto inconsistencias serias en los datos reportados y el análisis efectuado de los mismos, por lo que se expresa, sin eufemismos, la necesidad de una revisión del estudio (3-7). Como consecuencia de todo ello, se conformó un comité de investigación, liderado por Yutuka Sanada, Presidente del Showa University Fujigaoka Hospital, para revisar los registros médicos de los pacientes en el Gen Gen-Do Kimitsu Hospital, el centro donde se desarrolló el estudio, demostrándose que este no había sido aprobado por el Comité de Ética Institucional, los pacientes no habían consentido expresamente su participación, la asignación de los tratamientos en investigación no fue doble ciego, el análisis de los datos no fue llevado adelante por un profesional estadístico, y lo más relevante, no se pudo confirmar la autenticidad de los datos. Es por ello que los editores de The Lancet publicaron la retracción del estudio el 10 de Octubre de 2009 (8).

Los beneficios del bloqueo del receptor mineralocorticoide en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida fueron expuestos en el estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators); sin embargo, su desempeño en el contexto de este síndrome clínico pero con fracción de eyección conservada no era muy conocido para el año 2010 (9). Es por ello que se diseñó el protocolo TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist), precisamente para dar respuesta a este interrogante. Se incluyeron cerca de 3.500 pacientes, en un ensayo randomizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó pacientes sintomáticos con fracción de eyección > 45 %, en quienes se intentó comprobar si el agregado de espironolactona en dosis de 15 a 45 mg día por sobre el tratamiento convencional que se encontraban recibiendo era superior al placebo, respecto al punto final combinado de muerte de causa cardiovascular, paro cardíaco recuperado u hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.  El estudio fue diseñado y dirigido por médicos de reconocida trayectoria, relevancia y experiencia en la investigación clínica, y particularmente en el campo de la insuficiencia cardíaca; sin embargo, el desempeño de algunos investigadores y centros de investigación opacó los resultados obtenidos. La intervención terapéutica no redujo el punto final primario, la mortalidad ni las hospitalizaciones globales, sólo las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca disminuyeron en forma significativa en un 17 %, con un aumento de los valores de la creatinina sérica y una duplicación en la frecuencia de hiperkalemia (10). En un análisis no pre-especificado publicado como material suplementario, y luego como análisis exploratorio independiente, se observó que en las Américas el punto final primario se presentó en el 27,3 % del grupo espironolactona y 31,8 % del grupo placebo, mientras que las frecuencias en Rusia y Georgia fueron 9,3 % y 8,4 %, respectivamente. Si bien el test de interacción pre-especificado no mostró diferencias regionales estadísticamente significativas, no dejaron de llamar la atención tan disímiles datos (11). Con el objeto de explorar las razones potenciales de esta disparidad entre las regiones se midieron las concentraciones de canrenona, un metabolito activo de la espironolactona, a los 12 meses de seguimiento en los sujetos que habían aceptado participar en el sub-protocolo de bio-banco. Los niveles plasmáticos de canrenona fueron indetectables en el 30 % de los pacientes randomizados en Rusia, y sólo en 3 % de los incluidos en USA y Canadá; por otra parte, se pudo encontrar una relación entre los valores plasmáticos de canrenona y la dosis que recibían los pacientes que afirmaban estar ingiriendo la medicación adecuadamente en Estados Unidos y Canadá, no así en los participantes de Rusia. Los autores concluyeron que existen significativas discrepancias regionales en el reporte del uso de la medicación en investigación y la que realmente se recibió, lo que aumenta la preocupación acerca de la forma en la que el estudio fue conducido en Rusia, y quizás también en Georgia, sugiriendo que los resultados obtenidos en Rusia no reflejan la verdadera respuesta terapéutica a espironolactona (12).

ERRORES EN EL DESARROLLO DE LOS ESTUDIOS Y ANALISIS DE LOS DATOS

Mientras las guías norteamericanas en prevención cardiovascular recomiendan la dieta DASH, los europeos sugieren la llamada dieta Mediterránea, caracterizada por alta ingesta de aceite de oliva, frutas, nueces, vegetales y cereales, asociada a una alimentación moderada en peces y pollo, baja ingesta de productos lácteos, carnes rojas, carnes procesadas y dulces, bebiendo vino en cantidades moderadas en las comidas principales. Sin embargo, las evidencias sobre los beneficios de la dieta Mediterránea en prevención primaria eran escasas, es por ello que se diseñó el estudio PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea). Se realizó en España, incluyendo aproximadamente 7.500 individuos de 55 a 80 años de edad, los que fueron asignados en forma randomizada a tres tipos de dieta: dieta Mediterránea suplementada con aceite de oliva extravirgen, dieta Mediterránea suplementada con frutos secos, y dieta control, básicamente indicada para reducir el consumo de grasas. El punto final primario fue la reducción de un compuesto de muerte de origen cardiovascular e infarto de miocardio y ataque vascular cerebral no fatal. El grupo de pacientes que recibió dieta Mediterránea enriquecida con aceite de oliva mostró una reducción del 30 % del punto final combinado, mientras que en el grupo dieta Mediterránea enriquecida con frutos secos el descenso fue del 28 %, en ambos casos al compararse con el grupo control. Los autores concluyeron que en sujetos en alto riesgo cardiovascular ambas dietas son beneficiosas para reducir los eventos cardiovasculares mayores (13). Los investigadores reconocieron en el año 2018 algunas limitaciones en los datos informados previamente, por lo que retiraron la primera publicación, y reanalizaron los datos asumiendo que no todos los pacientes pudieron haber sido incluidos siguiendo los lineamientos del protocolo. En este segundo análisis se excluyeron 1.588 participantes del estudio debido a que su selección se realizó sin haber seguido adecuadamente los procesos de randomización en uno de los once centros involucrados, y por no seguir las tablas diseñadas a tal efecto en otro de los centros, lo que no modificó sustancialmente los resultados iniciales. En este nuevo análisis por intención de tratamiento ajustado por las características basales y score de propensión, la dieta Mediterránea enriquecida con aceite de oliva redujo el punto final combinado en un 31 % y la dieta Mediterránea enriquecida con frutos secos un 28 %. Está claro que la investigación médica no está exenta de errores de diseño, análisis o interpretación de los datos obtenidos, lo que remarca la relevancia y necesidad de un minucioso proceso de revisión por pares en el marco de los comités editoriales de las revistas científicas. Aún así, la actitud de los investigadores, retractando su publicación, sin lugar a dudas, ha sido una muestra de honestidad e integridad intelectual, y apego y compromiso con los principios éticos de la investigación, a los que se someten y comprometen la mayoría de los investigadores en la búsqueda del conocimiento científico (14).

Las mediciones de presión arterial en el consultorio médico han sido históricamente las que han guiado los ensayos clínicos controlados con intervenciones terapéuticas en hipertensión arterial; sin embargo, en los últimos años se ha podido demostrar una mejor correlación entre la incidencia de eventos cardiovasculares y renales y las mediciones de presión arterial fuera del consultorio médico. Los fenotipos de presión arterial normal, hipertensión de guardapolvo blanco e hipertensión oculta han mostrado una pobre reproducibilidad en el mediano y largo plazo, no así el de hipertensión sostenida. El Registro de Monitoreo Ambulatorio de Presión Arterial de la Sociedad Española de Hipertensión reclutó datos de cerca de 64.000 individuos, y planteó en una de sus muchas publicaciones determinar la asociación entre la presión arterial medida en la clínica y en el monitoreo ambulatorio de 24 horas con la mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular. Luego de 4,7 años de seguimiento, se observó que la presión arterial sistólica de 24 horas se asoció con la mortalidad total un 58 % mejor que la presión sistólica de consultorio, mientras que la presión sistólica diurna se correlacionó un 55 % mejor y la nocturna un 54 %. La hipertensión enmascarada incrementó la mortalidad total 2,83 veces más que la hipertensión sostenida. Los resultados en cuanto a mortalidad cardiovascular mostraron la misma dirección y similar magnitud. Los autores concluyeron que la presión arterial ambulatoria es un más potente predictor de mortalidad total y cardiovascular que la presión de consultorio, la hipertensión de guardapolvo blanco no es un fenotipo benigno, y la hipertensión enmascarada se asoció a mayor mortalidad que la hipertensión sostenida (15).  En enero del año 2020, los propios autores de la publicación solicitan en una carta la retracción del artículo debido a incertezas en el análisis de la base de datos y la información subyacentes (16). El Dr. Bryan Williams, una de las mentes más brillantes en el ámbito de la hipertensión arterial de nuestros días, co-autor del trabajo, declaró que en función de los comentarios de los lectores del trabajo sobre los datos expresados en algunas de las tablas, y la extrema preocupación que ello ha generado en los autores, se ha disparado una extensa revisión de la base de datos y un nuevo análisis completo por un equipo estadístico independiente, que ha identificado errores en la información que relacionan el monitoreo ambulatorio de presión arterial y la mortalidad, siendo esto lo que ha contribuido a los errores reportados en las mencionadas tablas, concluyendo que los datos originales no son confiables, y por ese motivo solicitan a NEJM la retracción de la publicación original. En la actualidad se está llevando adelante una investigación para determinar las razones de los errores metodológicos del estudio, y el grupo de estadísticos independientes se encuentra validando la base de datos y planificando un nuevo análisis de la misma. Sin lugar a dudas, otra muestra de integridad ética.

Hasta el año 2020 solo 25 publicaciones han sido retractadas en New England Journal of Medicine.

INVESTIGACION CLINICA EN LA ERA DEL COVID-19

Sin lugar a dudas, desde la epidemia del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV2) asociado al coronavirus-2 iniciada en Diciembre de 2019 en Wuhan, China, hasta llegar a la declaración de pandemia por la Organización Mundial de la Salud el 11 de Marzo de 2020 (COVID-19), tras infectar a más de 120.000 personas de 100 países, y haber causado más de 4300 muertes, se ha generado una catástrofe para la salud pública mundial. En un período de no más de 200 días se ha podido recopilar un cúmulo de información que ha permitido conocer con mayor profundidad la enfermedad; sin embargo, esto también se ha visto  acompañado de una pandemia de información, en algunos casos de dudoso origen y verificación.

Las evidencias sobre los factores de riesgo para adquirir la enfermedad, las variables que impactan en el pronóstico de los enfermos, y los potenciales riesgos y beneficios de los tratamientos previos y las intervenciones potencialmente beneficiosas, surgen de estudios epidemiológicos transversales, con escaso o nulo aporte de estudios prospectivos de cohorte o ensayos clínicos controlados, en los que más allá de los ajustes estadísticos que se aplican, no se puede excluir la presencia de sesgos de selección o variables de confusión.

En ese contexto, se extrajo información de la base de datos observacional Surgical Outcomes Collaborative, que incluyó 8.910 pacientes internados con diagnóstico de infección por SARS-CoV2 en 169 hospitales de Asia, Europa y América, y concluyó que los bloqueadores del SRAA no se asociaban con un mayor riesgo de muerte hospitalaria, tanto en sujetos hipertensos como en no hipertensos, y que los factores de riesgo asociados en forma independiente a mayor mortalidad hospitalaria fueron la edad mayor a 65 años, los antecedentes de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca, arritmias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y tabaquismo (17). Pocos días después, la revista científica publica una nota como expresión de su sustantiva  preocupación por la calidad de la información proveniente de esa base de datos, e informa que se ha solicitado a los autores de la publicación que provean la evidencia suficiente para corroborar que los datos son creíbles, además de estimular a los lectores a consultar otros dos estudios publicados en el mismo número de la revista, para que puedan alcanzar sus conclusiones (18). Finalmente, los autores envían a los editores de New England Journal of Medicine una nota, publicada el 4 de Junio de 2020, en la que indican que debido a que no todos los autores tuvieron acceso permitido a los datos crudos, y que los mismos no fueron puestos a disposición de la auditoría de terceras partes, además de no tener la disponibilidad para validar la fuente de los datos primarios, solicitan la retracción del artículo, disculpándose con los editores y los lectores por las dificultades que esto pudo haber ocasionado (19).

En Junio de 2020 se publica un registro multinacional en 671 hospitales de seis continentes,  que analizó el uso de hidroxicloroquina o cloroquina, asociadas o no a macròlidos para el tratamiento de COVID-19, iniciados dentro de las 48 horas de un diagnóstico positivo para SARS-CoV2. El objetivo primario fue un compuesto de mortalidad y nuevas arritmias ventriculares, ya sea taquicardia ventricular no sostenida o sostenida o fibrilación  ventricular. La mortalidad hospitalaria en el grupo control fue 9,3 %, en quienes recibieron hidroxicloroquina 18 %, hidroxicloroquina asociada a macròlido 23,8 %, cloroquina 16,4 %, y cloroquina asociada a macròlido 22,2 %, es decir que, cualquiera de las intervenciones terapéuticas se vio asociada con un aumento significativo del riesgo de mortalidad. Los datos relacionados con arritmias ventriculares mostraron la misma dirección, y todos los tratamientos activos se asociaron también en forma independiente con un aumento de las arritmias durante la hospitalización. Por lo expuesto, los autores concluyen que no pueden confirmar los beneficios de estos tratamientos, solos o en combinación, sobre la evolución hospitalaria de COVID-19, y afirman que además se asocian al desarrollo del punto final primario (20). El 3 de Junio de 2020, los Editores de The Lancet publican una carta como expresión de preocupación por algunos interrogantes surgidos a partir de la publicación del estudio previamente descripto, anunciando que se ha comisionado a un grupo de los autores no relacionados con la empresa Surgisphere para auditar y validar los datos, alertando a sus lectores sobre este tema, y comunicando que se los actualizará en la medida que surja mayor información (21). El 4 de Junio de 2020, los autores del trabajo comunican que debido a la preocupación generada en torno al mismo respecto a la veracidad de los datos y la conducción del análisis por la corporación Surgisphere, y el fundador de la misma y co-autor de la comunicación, Dr. Sapan Desai, se ha disparado una revisión independiente por terceros, con autorización del mencionado profesional, para evaluar la originalidad e integridad de la base de datos, y para replicar el análisis de la publicación. Los revisores no tuvieron la oportunidad de conducir la revisión independiente ya que Surgisphere adujo su incapacidad para transferir en forma completa la base de datos, los contratos con sus clientes, y el reporte completo ISO sobre sus servidores, debido a que ello podría violar los acuerdos de confidencialidad vigentes. En función de lo expuesto, en consideración al compromiso con los más elevados principios éticos y profesionales que guían la investigación, al no poder atestiguar sobre la veracidad de los datos fuentes primarios, los autores solicitan que su trabajo sea retractado, cerrando con un pedido de disculpas a los editores y lectores por los inconvenientes y desconcierto que pudieron haber causado (22).

IMPLICANCIAS PARA LA INVESTIGACION Y LA PRACTICA MEDICA

Volviendo a los interrogantes iniciales, las teorías científicas deben ser construcciones que reflejen en forma directa, transparente y honesta la realidad conocida. Parafraseando a Bertrand Russell, “la ciencia no intenta establecer verdades inmutables ni dogmas eternos, intenta acercarse a la verdad por medio de aproximaciones sucesivas, sin sostener nunca que se ha arribado a un punto final de absoluta certeza”. El método científico es la herramienta para alcanzar esas verdades intermedias, y para ello debemos asegurarnos que concuerden con la realidad. Algunas preguntas emergen en el horizonte. ¿Cómo impactarán los antecedentes descriptos en esta publicación en el trabajo silencioso, poco conocido y reconocido, de los revisores y comités editoriales de las revistas científicas? ¿Cómo impactarán en la confiabilidad y credibilidad en las publicaciones y las guías de las sociedades científicas de sus lectores? Los principios éticos y el apego a los paradigmas que rigen la investigación médica deben ser el faro que guíe y regule a los investigadores.

BIBLIOGRAFIA

1.Piskorz I, Piskorz D. La ética del conocimiento científico. Hipertensión 2013; 2: 4 – 8.

2.Nakao N, Yoshimura A, Morita A, et al. Combination Treatment of angiotensin-II Receptor Blocker and Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor in Non-Diabetic Renal Disease (COOPERATE): A Randomised Controlled Trial. Lancet 2003; 361: 117 – 124.

3.Krüger B, Böger C, Stubanus M, et al. The COOPERATE trial. Lancet 2003; 361: 1054.

4.Presne C, Mansour J, Makdassi R, et al. The COOPERATE trial. Lancet 2003; 361: 1054.

5.Halbekath J, Schenk S. The COOPERATE trial. Lancet 2003; 361: 1055.

6.Vogt L, Laverman GD, de Zeeuw D, et al. The COOPERATE trial. Lancet 2003; 361: 1055 – 1056.

7.Kunz R, Wolbers M, Glass T, et al. The COOPERATE trial: a letter of concern. Lancet 2008; 371: 1575 – 1576.

8.The Editors of The Lancet. Retraction–Combination Treatment of angiotensin-II Receptor Blocker and Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitor in Non-Diabetic Renal Disease (COOPERATE): A Randomised Controlled Trial. Lancet 2009; 374: 1226.

9.Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 709 – 717.

10.Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al; TOPCAT Investigators. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014; 370: 1383 – 1392.

11.Pfeffer MA, Claggett B, Assmann SF, et al. Regional variation in patients and outcomes in the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist (TOPCAT) trial. Circulation 2015; 131: 34 – 42.

12.d.e Denus S, O´Meara E, Desai AS, et al. Spironolactone Metabolites in TOPCAT – New Insights into Regional Variation. N Engl J Med 2017; 376: 1690 – 1692.

13Estruch R, Ros E, Salas- Salvadó J, et al for the PREDIMED Study investigators. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med 2013; 368: 1279 – 1290.

14.Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med 2018; 378: 2441 – 2442.

15Banegas JR, Ruilope LM, de la Sierra, et al. Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality. N Engl J Med 2018; 378: 1509 – 1520.

16.Banegas JR, Ruilope LM, de la Sierra, et al. Retraction: Banegas JR Et Al. Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality. N Engl J Med 2018; 378: 1509 – 20. N Engl J Med 2020; 382: 786.

17.Mehra MR, Desai SS, Kuy S, et al. Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in Covid-19. N Engl J Med 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2007621

18.Rubin EJ. Expression of Concern: Mehra MR et al. Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621. N Engl J Med 2020; 382: 2464

19.Mehra MR, Desai SS, Kuy S. Retraction: Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621. N Engl J Med 2020; 382: 2582

20.Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, et al. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet 2020 doi: 10.1016/S0140-6736(20)31180-6

21.The Lancet Editors. Expression of Concern: Hydroxychloroquine or Chloroquine With or Without a Macrolide for Treatment of COVID-19: A Multinational Registry Analysis. Lancet 2020; 395: e102.

22.Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN. Retraction—Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet 2020 DOI: doi: 10.1016/S0140-6736(20)31324-6.