La insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección reducida (HFrEF) constituye un importante desafío de salud pública mundial. A pesar de la mejoría en los últimos años en el manejo de la HFrEF esta enfermedad sigue siendo altamente prevalente y conlleva una mortalidad elevada. Se estima que solo el 50% de los pacientes sobrevive 5 años más allá de su diagnóstico inicial. Entre las moléculas en fase de estudio para esta patología se encuentra el vericiguat, que es un nuevo estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCs). Cuando el óxido nítrico producido en el endotelio se une a su receptor intracelular, la GCs, esta produce guanosín monofosfato cíclico (GMPc). La estimulación de la GCs y la producción de GMPc son necesarios para un correcto funcionamiento del sistema cardiovascular ejerciendo funciones vasodilatadoras, antifibróticas, mejorando el remodelado miocárdico o la diástole, sin efectos hemodinámicos relevantes. Sin embargo, en los pacientes con insuficiencia cardiaca, una menor disponibilidad de óxido nítrico conlleva menos GCs y por tanto una menor producción de GMPc. Por los motivos anteriormente expuestos, se considera que vericiguat podría ser un fármaco adecuado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, con un mecanismo diferente de acción a los habituales usados en el manejo de esta entidad. Data de estudio en fase IIb en pacientes con HFrEF muestran un buen perfil de seguridad con adecuada tolerancia, con una reducción significativa del  NT-proBNP a la dosis más alta probada.

El estudio VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction), un ensayo aleatorizado, placebo-control, grupo parelelo, multicéntrico, en fase 3 de vericiguat en pacientes con HFrEF. El objetivo del presente estudio realizado por Paul Amstrong y colaboradores, presentado en el congreso ACC/WCC 2020, fue de evaluar la eficacia y seguridad de vericiguat en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida y descompensación de IC reciente.

Se incluyeron pacientes con IC con clase funcional NYHA II-IV, FEVI <45% y tratamiento de IC recomendada por las guías, hospitalización reciente por insuficiencia cardíaca o uso de diuréticos intravenosos con péptidos natriuréticos elevados, que se encuentren clínicamente estable. Se excluyeron aquellos pacientes con uso de nitratos de acción prolongada, en lista de trasplante cardíaco, uso de diuréticos intravenosos continuos o dispositivo de asistencia ventricular actual, y otras comorbilidades severas.

Se analizó como punto final primario al combinado de muerte de causa cardiovascular (CV) y hospitalización por insuficiencia cardiaca. Los resultados secundarios fueron los componentes del punto final primario, primera y posteriores hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, un compuesto de muerte por cualquier causa u primera hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte por cualquier causa.

Un total de 5050 pacientes, fueron asignados al azar a vericiguat (n = 2,526) versus placebo (n = 2,524). El grupo vericiguat comenzó con 2.5 mg diarios, aumentó a 5 mg diarios, luego 10 mg diarios. La edad media fue de 68 años, sexo femenino el 24%, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo media fue de 29%, y el 67% de los pacientes tuvo una internación por IC descompensada en los 3 meses previos. La dosis objetivo de vericiguat fue lograda en 89% de los pacientes.

Con una mediana de seguimiento de 10,8 meses el punto final primario ocurrió en el 35.5% del grupo de vericiguat en comparación con el 38.5% del grupo de placebo (HR 0.90, IC 95% 0.82-0.98, p = 0.019).

En relación a los resultados secundarios:

-Muerte CV: 16.4% del grupo vericiguat en comparación con 17.5% del grupo placebo (p = 0.27).

-Muerte por cualquier causa: 20.3% del grupo de vericiguat en comparación con 21.2% del grupo de placebo (p = 0.38).

-Hospitalización por insuficiencia cardíaca: 27.4% del grupo de vericiguat en comparación con 29.6% del grupo de placebo (p = 0.048).

-Evento adverso grave: 32.8% del grupo de vericiguat en comparación con 34.8% del grupo de placebo.

Teniendo en cuenta la seguridad del fármaco, la anemia fue más frecuente en el grupo de vericiguat que en el grupo de placebo (en 7.6% y 5.7%). Se produjo hipotensión sintomática en el 9,1% de los pacientes en el grupo de vericiguat y en el 7,9% de los pacientes en el grupo de placebo (P = 0,12). La presión arterial sistólica disminuyó ligeramente en ambos grupos durante las primeras 16 semanas (más en el grupo de vericiguat que en el grupo de placebo).

Del ensayo VICTORIA podemos concluir que entre los pacientes con HFrEF con descompensación reciente por IC, una nueva estrategia de aumentar la actividad de guanilato ciclasa soluble con vericiguat fue efectiva, con una reducción en el punto final primario compuesto por muerte cardiovascular y hospitalización por IC, sin una reducción aparente en la mortalidad por todas las causas. El vericiguat fue seguro y bien tolerado y no requirió monitoreo de la función renal o electrolitos. Esta droga puede representar un tratamiento novedoso entre pacientes con HFrEF con descompensación reciente.

Links:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915928?query=featured_home

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047086

Referencias:

-Armstrong PW, Roessig L, Patel MJ, et al. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of the Efficacy and Safety of the Oral Soluble Guanylate Cyclase Stimulator: The VICTORIA Trial. JACC Heart Fail.2018;6:96-104.

-Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al., on behalf of the VICTORIA Study Group. Vericiguat in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2020;Mar 28

-Presented by Dr. Paul W. Armstrong at the American College of Cardiology Virtual Annual Scientific Session Together With World Congress of Cardiology (ACC 2020/WCC), March 28, 2020.