Artículo en Revisión – La hipertensión pulmonar (HTP), definida como una presión media de la arteria pulmonar mayor o igual a 25 mmHg medida con métodos invasivos, es un trastorno asociado frecuentemente a múltiples enfermedades.

Hemodinámicamente se define como post-capilar, cuando existe un incremento de las presiones de llenado cardíacas izquierdas, o pre-capilar, con presiones de llenado izquierdas normales. Para esta diferenciación se utiliza la presión Wedge, utilizando como punto de corte los 15 mmHg para identificar a ambos grupos. También existen casos en los que la hipertensión pulmonar postcapilar se acompaña de un componente precapilar,resultando un gradiente diastólico transpulmonar elevado (Presión diastólica de la arteria pulmonar – Presión Wedge mayor a 7 mmHg).

Desde un punto de vista fisiopatológico esta entidad se subdivide en 5 grupos: Hipertensión arterial pulmonar (HTAP); Hipertensión pulmonar causada por cardiopatía izquierda; Hipertensión pulmonar debida a patología pulmonar o hipoxemia; Hipertensión pulmonar por enfermedad Tromboembolica crónica e hipertensión pulmonar de mecanismo desconocido o multifactorial.

En los últimos 20 años se han realizado progresos en la terapéutica de la HTAP y aquella causada por enfermedad tromboembólica crónica, mientras que continua sin establecerse cual es el mejor abordaje para el resto de los grupos. El objetivo de esta revisión es resumir el conocimiento actual con respecto al tratamiento de esta enfermedad, haciendo foco en la evidencia científica disponible y en las recomendaciones de la última guía publicada en forma conjunta por la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Respiratorio.

GRUPO 1 – HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR

En este subgrupo situamos a los pacientes con HTP idiopática, asociada a drogas, formas heredables, asociada a enfermedades del tejido conectivo, infección por HIV, hipertensión portal, cardiopatías congénitas y esquistosomiasis. Todas estas entidades comparten el diagnóstico de HTP precapilar con un aumento de las resistencias vasculares pulmonares, debida a proliferación endotelial y obliteración de arterias pulmonares de pequeño calibre. Las terapéuticas que se desarrollarán pueden ser aplicadas en forma genérica a todos los subgrupos del grupo 1, ya que más allá de que la mayoría de los grandes trials incluyó fundamentalmente pacientes con HTAP idiopática y asociada a enfermedades del tejido conectivo, existen ensayos de menores dimensiones y estudios no aleatorizados que confirmaron esos resultados en otras formas de HTAP.

Medidas generales

Se recomienda la vacunación contra la infección por neumococo y el virus de la influenza, el apoyo psicosocial, el ejercicio supervisado, la oxigenoterapia para los paciente hipoxémicos, el hierro en caso de deficiencia y diuréticos en caso de presentar signos de sobrecarga de volumen. Con respecto a la anticoagulación, antes sostenida por los hallazgos histológicos de trombosis in situ de los vasos pulmonares afectados, sólo debería ser considerada en los casos de HTAP idiopática, debiendo ser dejada de lado en los otros subgrupos del grupo 1, ya que la evidencia no ha logrado demostrar un aceptable riesgo/beneficio.

Test de vasoreactividad

Se recomienda utilizar óxido nítrico para su realización. Se sabe que muchos pacientes con HTAP no responderán en forma favorable a este test, pero el 5-10% sí lo harán y en consecuencia tedrán una respuesta positiva a la administración de altas dosis de bloqueantes cálcicos y un pronóstico favorable a largo plazo. Teniendo en cuenta que los pacientes respondedores son casi patrimonio exclusivo de la forma idiopática de esta enfermedad, y más que nada mujeres jóvenes, se recomienda realizar este test en pacientes únicamente con HTAP idiopática, hereditaria, asociada a drogas y en ningún otro grupo de HTP. De obtenerse una respuesta positiva, se sugiere iniciar altas dosis de bloqueantes cálcicos y valorar respuesta terapéutica.

Tratamiento específico

Varios grupos de drogas han sido aprobados para el tratamiento específico de la HTAP: antagonistas de los receptores de endotelina (ARE: bosentan, ambrisentan, macitentan), inhibidores de la fosfodiestersa5 (PDE-5i: sildenafil y tadalafil), estimuladores de la guanilatociclasa soluble (riociguat), análagos de la prostaciclina (iloprost, treprostinil y epoprostenol) y los agonistas del receptor de prostaciclina (selexipag). Con excepción del Macitentan y el Selexipag, el resto de las drogas disponibles han sido aprobadas mediante la realización de ensayos de corta duración (12-24 semanas), alcanzando objetivos primarios que se relacionan con un mejoramiento en la capacidad funcional de los pacientes (como la caminata de 6 minutos), sin disminución de eventos clínicos mayores.

En los últimos 3 años han aparecido al menos 4 ensayos que comparten un mayor tiempo de seguimiento de los pacientes y la búsqueda de puntos finales clínicos mayores. El COMPASS-2 y el AMBITION exploran distintas estrategias terapéuticas y el SERAPHIN y el GRIPHON que valoran la eficacia y seguridad de nuevas drogas.

El COMPASS-2 valora la estrategia terapéutica conocida como “combinación secuencial” de drogas, adicionando Bosentán a pacientes con HTAP estables que ya recibían Sildenafil. Tras 6 años y enrolando 334 pacientes no se alcanzó el punto final del ensayo (combinado de mortalidad, admisión hospitalaria por HTP o necesidad de nuevas medidas terapéuticas). Potenciales razones para este resultado negativo podrían ser el escaso poder estadístico de la muestra, la alta tasa de discontinuación del tratamiento con bosentan y la reducción de las concentraciones de sildenafil observada en los pacientes tratados con bosentan (60-70%).

El estudio AMBITION exploró una nueva estrategia terapéutica, conocida como “combinación inicial”. En este trabajo los pacientes naive de tratamiento iniciaban tres esquemas terapéuticos posibles: tadalafil, ambrisentan o la combinación de ambrisentan y tadalafil. Tras randomizar a 500 pacientes, los investigadores fueron capaces de demostrar una reducción del punto final primario (combinado de mortalidad, admisiones hospitalarias, progresión de enfermedad), a expensas de una reducción de las admisiones hospitalarias por HTP.

SERAPHIN enroló 742 para probar la eficacia y seguridad del macitentan, un nuevo ARE, en pacientes con HTAP, en su mayoría ya recibiendo un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (64%). En el grupo de intervención se logró una reducción del punto final combinado (mortalidad, admisiones hospitalarias, necesidad de nuevas terapéuticas, empeoramiento clínico de la HTAP) a expensas de un descenso en las hospitalizaciones por HTAP.

GRIPHON buscó evaluar al selexipag, nuevo agonista oral de los receptores de prostaciclina. Incluyó 1156 pacientes, la mayoría idiopáticos (56%) y ya recibiendo terapéutica específica (80%). El estudio alcanzó una reducción del punto final primario combinado (mortalidad, progresión de enfermedad, aumento de los requerimientos terapéuticos o admisiones hospitalarias).

La aparición de estos nuevos ensayos obliga a una revisión de las estrategias terapéuticas en la HTAP. Previamente se recomendaba iniciar con monoterapia y escalar en la terapéutica de acuerdo a las necesidades del paciente (básicamente un empeoramiento en la clase funcional o en la función ventricular derecha). Las últimas guías recomiendan una estrategia terapéutica guiada por el perfil de riesgo del paciente, el cual deberá ser realizado al momento del diagnóstico a través de parámetros clínicos (clase funcional, caminata de 6 minutos), de laboratorio (niveles de NT-proBNP), de imágenes (agrandamiento auricular derecho, derrame pericárdico, disfunción ventricular derecha) y hemodinámicos (incremento de las RVP y disminución del IC). Para los pacientes de bajo-moderado riesgo la monoterapia sería aún una opción aceptable, teniendo los ARE y los PDE-5i un perfil de eficacia y seguridad similar. Sin embargo, los resultados del AMBITION sugieren que la combinación inicial de drogas se impone como una alternativa viable, especialmente con la asociación de un ARE y un PDE-5i (en este caso tadalafilo y ambrisentan). Por otra parte SERAPHIN y GRIPHON sugieren que adicionar macitentan o selexipag a pacientes ya bajo tratamiento específico conlleva un beneficio en los endpoints clínicos. Es por este motivo que tomando en conjunto la información proveniente de AMBITION, GRIPHON y SERAPHIN, contamos con evidencia sólida para recomendar una combinación inicial (o temprana) de drogas en la HTAP, siendo esta recomendación más sólida cuando se asocian un PDE-5i y un ARE.

GRUPO 2 – HTP secundaria a cardiopatía izquierda

A pesar de tratarse del tipo más frecuente de HTP, existe poca evidencia favorable a la utilización de tratamiento específico. Tanto los agonistas de prostaciclinas, ARE, PDE-5i y estimuladores de la guanilatociclasa no han demostrado un impacto clínico significativo en los ensayos randomizados realizados. Es necesario aclarar que muchas veces estos estudios incluyeron grupos de pacientes con cardiopatía izquierda sin la necesidad de tener diagnóstico de hipertensión pulmonar o  en pacientes sin componente precapilar significativo. Es por eso que se desarrolla al momento el estudio MELODY que evaluará el uso de macitentan en paciente con falla cardíaca izquierda e hipertensión pulmonar con componente precapilar. Al momento, y a la luz de lo comentado no está recomendada la utilización de drogas aprobadas para la HTAP en el grupo 2.

GRUPO 3 – HTP secundaria a enfermedades pulmonares/hipoxia

Se trata del segundo grupo en frecuencia de aparición. Se ha probado el uso de bosentan  y tadalafil en pacientes con HTP secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sin hallarse resultados estadísticamente significativos. En el caso de HTP causada por enfermedad intersticial se han realizados ensayos con ARE (bosentan, macitentan, ambrisentan) y con PDE-5i (sildenafil) sin encontrarse resultados positivos. Es por eso que, si bien se trató de ensayos en su mayoría con limitaciones en cuanto al número de pacientes incluidos y la corta duración, no se recomienda el uso de vasodilatadores pulmonares en esta población. En forma teórica se propone que rara vez la patología pulmonar genera por sí sola casos de HTP severa (definida como presión pulmonar media mayor a 35 mmHg o con un Índice cardíaco menor a 2 L/min/m2), por lo cual pacientes con patología respiratoria y valores de HTP severa podrían ser blanco de futuras investigaciones.

GRUPO 4 – Enfermedad pulmonar tromboembólica crónica

En este subgrupo los intentos terapéuticos deberían ser apuntados hacia la resolución de la enfermedad que predispone al desarrollo de HTP. En ese sentido, la endarterectomía pulmonar es el tratamiento de elección, mientras que en pacientes no candidatos a cirugía la angioplastia con balón a múltiples vasos pulmonares es una opción emergente viable. El Riociguat puede ser utilizado en pacientes no operables o con HTP residual luego de la intervención mientras que los otros grupos de vasodilatadores pulmonares pueden ser considerados con un nivel de evidencia menor.

GRUPO 5 – HTP de mecanismo desconocido o multifactorial

Debido a la inclusión en este grupo de patologías variadas y heterogéneas, muchas de las cuales no han sido incluidas en los ensayos randomizados en los que se han utilizado vasodilatadores pulmonares, no pueden hacerse recomendaciones con relación al uso de tratamiento específico en esta población.

COMENTARIO

En el tratamiento de la HTAP se han hecho progresos en los últimos 20 años, aprobándose 5 clases de drogas para su uso terapéutico. Todas ellas han demostrado ser efectivas como monoterapia, pero estudios recientes han demostrado que el uso de regímenes combinados desde el inicio del tratamiento o en estadios iniciales del mismo conlleva un impacto clínico significativo, por lo cual consideramos que debería ser la estrategia de elección. Con relación a la enfermedad tromboembolica crónica, los esfuerzos deben ser dirigidos a la corrección de la enfermedad predisponente, a través de procedimientos quirúrgicos o hemodinámicos. Para aquellos pacientes imposibles de intervenir o con HTP residual tras el intento de corrección existe evidencia a favor del uso del Riociguat, o de otros vasodilatadores pulmonares, pero con menor nivel de recomendación. En el caso de los grupos 2 y 3, no es claro el beneficio de los vasodilatadores pulmonares, por lo que no se recomienda su uso considerando la evidencia actual. Futuros estudios randomizados con un largo seguimiento y con una selección de pacientes con HTP clínicamente significativa (HTP del grupo 2 con componente precapilar o grupo 3 con HTP “severa”) podrían aportar mejorías en el abordaje terapéutico de estas poblaciones.

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