A pocos días de la culminación de otro gran congreso de la cardiología, en esta ocasión las Sesiones AHA 2019 en Filadelfia; en las cuales durante el segundo día una vez más la Insuficiencia Cardiaca (IC) tuvo un rol protagónico con la presentación de los sub-análisis de dos trabajos contrapuestos, DAPA-HF y PARAGON-HF.

Arbitrariamente se ha considerado la fracción de eyección (FE) como el parámetro para clasificar este síndrome; lo cual históricamente nos ha llevado a reiterados errores, principalmente al extrapolar tratamientos y no dar respuesta al 50% de esta población que no tiene afección de la función sistólica del ventrículo izquierdo, la ICFE preservada (p); la gran deuda de la cardiología.

Los avances en el tratamiento de a ICFEr son históricos, con resultados por demás positivos. Desde el 2014 que el paradigma cambió, del tradicional triple esquema a sumar la inhibición de la neprilisina. Desde entonces, diferentes trabajos se han publicado para apoyarlo. Pero no fue hasta este año, con la publicación del DAPA-HF (1), que otro hito se marca, dejamos el triple esquema (ARA/neprilisina es uno solo; betabloqueantes y antagonistas del receptor de mineralocorticoides) para dar paso a la terapia cuádruple, sumándose al arsenal terapéutico por ahora uno los inhibidores inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2), la dapaglifozina. Los resultados del trabajo se presentaron en el congreso Europeo de Cardiología en el mes de agosto.

Los antecedentes de estos fármacos nos daban indicios de sus beneficios en los pacientes con IC, pero no fue hasta DAPA-HF que la evidencia específica llegó, 26% de reducción del end-point primario, NNT:21 durante el primer mes, resultados sorprendentes en una cohorte de pacientes con tratamiento médico óptimo. Continuando con los resultados de los diferentes sub-análisis, el Prof. McMurray nos presentó los resultados de la cohorte de pacientes no diabéticos que reciben dapaglifozina 10 mg/día. El total de la población del estudio fue de 4.744 pacientes, ICFEr ≤ 40%, NYHA CF II-IV, péptidos natriuréticos elevados, filtrado glomerular ≥ 30 Ml/MIN/1.73M2. Pacientes con diabetes tipo 1 fueron excluidos. El 58.2% de la población no tenían diagnóstico de diabetes al ingreso del estudio. Los pacientes venían bien tratados, pero solo el 11% recibía sacubitrilo/valsartán. El punto final primario, un combinado del primer episodio de empeoramiento de la IC (hospitalización o consulta en guardia que requiera terapia endovenosa) o muerte por causas cardiovasculares (CV), fueron favorables para dapaglifozina. Al igual que los objetivos secundarios, como muerte cardiovascular u hospitalización por IC, total de hospitalizaciones por IC y muerte CV, mejoría en la puntuación del test de calidad de vida de Kansas.

DAPA-HF consolidó sus excelentes resultados; una vez más, una droga ideada para otra patología es utilizada en otra entidad con resultados positivos. En otras palabras, añadir dapaglifozina a la terapia estándar, reduce el riesgo de empeoramiento de la IC/ muerte CV y mejora los síntomas en pacientes con y sin diabetes. Utilizarla es segura, no produce hipoglicemias.

Simultáneamente a su presentación en AHA, en Circulation se publicaron otros dos subanálisis, los cuales nos ayudan a comprender otros beneficios. El trabajo de Kosiborod y cols (2), nos brinda detalles del efecto de dapaglifozina en la calidad de vida. Los pacientes del grupo dapaglifozin presentaron mejoría en la puntuación del cuestionario de Kansas, independiente de su estatus de salud basal. Aunque la media de cambio fue de 2.8 puntos a 8 meses (NNT 12-18) de seguimiento y no impresiona numéricamente, los hallazgos son comparable a los obtenidos con otros fármacos.  La calidad de vida de los pacientes, mejora.

Es bien conocido que, por lo general los pacientes adulto mayores son excluidos de los diferentes estudios, DAPA-HF se caracteriza por haber enrolado a pacientes de mayor edad si lo comparamos con estudios previos, la media por edad se acerca a la de los registros; basándose en esta característica Martínez y cols (3), presentan un tercer sub-análisis, en el que detallan la eficacia y tolerabilidad de dapaglifozina según el grupo etario. Como era de esperarse, las características basales de cada subgrupo difieren considerablemente, así los pacientes de más edad en su mayoría fueron mujeres e hipertensas, con alta prevalencia de fibrilación auricular y deterioro de la función renal, además presentaban niveles de NT-proBNP más altos.  Fueron 1149 pacientes (24.2% de la población total del estudio) ≥ 75 años, en este grupo dapaglifozina redujo el end-point primario en un 32% (HR: 68; IC95%: 0.53–0.88; P de interacción=0.76). Aunque el efecto del fármaco fue similar en todos los grupos, particularmente en los pacientes mayores el beneficio fue más notable. Por otro lado, la tolerancia al fármaco fue buena, en este punto no hubo diferencias con el placebo. Dapaglifozina es una droga segura en pacientes de edad avanzada. ¿Qué la hace más beneficiosa en este grupo? Probablemente nosotros aportemos, en este trabajo se evidenció que esta cohorte de pacientes recibe en menor cantidad el tratamiento complementario. Dejar de lado dogmas con respecto a esta población coadyuvará a una mejor evolución.

Sin duda alguna estos trabajos son complementarios, si bien la comunidad médica nos centramos en la reducción de eventos, a nuestros pacientes les interesa su calidad de vida.

DAPA-HF nos deja una sensación de victoria frente a esta pandemia, pero la mayor tarea está pendiente y en curso, dilucidar su mecanismo de beneficio en los pacientes no diabéticos, por el momento las teorías de la glucotoxicidad cardiaca, el efecto diurético o beneficio por el metabolismo de cuerpos cetónicos, no parecen ser la respuesta. Los caminos para la investigación están abiertos y pronto tendremos nuevos ensayos que nos ayuden a resolver inquietudes.

Después de los avances en la ICFEr, tenemos la otra cara de la moneda (ICFEp), para no perder el hilo conductor de la historia en el tratamiento de su contra parte; esta vez fue el momento del fracaso con sacubitrilo/valsartán. Un fármaco consolidado en ICFEr, que generó expectativas y como antecedente contábamos con el PARAMOUNT (4) y sus posteriores análisis. Pero la historia se repitió y PARAGON-HF (5) presentado en el Congreso Europeo, no demostró resultados positivos en esta entidad (HR: 0.87; IC 95% 0.75-1-01; p=0.059), a expensas de reducir internaciones por IC, sin efecto en la mortalidad cardiovascular o por todas las causas. Un intenso debate se generó alrededor de estos resultados, la comunidad médica parecía no aceptarlos y muchas críticas se hicieron eco, el tamaño de la muestra, tiempo de seguimiento, el comparador valsartán, el número de pacientes con antecedentes de ingresos por IC, entre otras. A pesar del resultado en lo macro, no es irrelevante destacar los resultados obtenidos del análisis de subgrupos. El fármaco demuestra mayor beneficio en el subgrupo de mujeres (RR: 0.73; IC 95%: 0.59–0.90) y con fracción de eyección < 57% (RR: 0.78; IC 95%:0.64–0.95). Este análisis estaba pre-especificado en el protocolo. Cabe destacar que PARAGON-HF es el primer ensayo que tiene más del 50% de enrolamiento femenino.

Con estos antecedentes, en AHA se presentó el subanálisis del PARAGON-HF (6) considerando el género. El perfil de la mujer y del hombre son diferentes, consistente con reportes previos; el grupo femenino se caracterizó por ser más sintomático, aunque el riesgo de mortalidad es menor en relación a los hombres; el beneficio de sacubitrilo/valsartán pasa por la reducción de hospitalizaciones, siendo mayor este punto en las mujeres. La ICFEp es el fenotipo predominante en mujeres ¿encontramos el tratamiento? Las razones del por qué las mujeres respondemos más favorablemente a la inhibición de la neprilisina por el momento son sólo hipótesis.

Si bien desde el punto de vista estrictamente estadístico, al final el que cuenta a la hora de tomar decisiones sobre los beneficios de los fármacos, PARAGON-HF no va a cambiar las guías, pero nos trajo cosas positivas y debemos verlas, por un lado, aceptamos lo poco que conocemos de esta entidad, aceptamos la ICFEr y la ICFEp son patologías diferentes por lo que no debemos extrapolar los tratamientos, se puso de manifiesto la necesidad de redefinirla y aún más, por qué no, redefinir la normalidad de la fracción de eyección; abre el campo con nuevas hipótesis para investigaciones futuras.

Entidades diferentes con destinos paralelos, pero en contrasentido. La deuda de la cardiología con la ICFEp se mantiene, por otra parte, seguimos cosechando éxitos terapéuticos con la ICFEr, ¿se viene la terapia quíntiple? Solo el tiempo lo demostrará. Por ahora nos resta cumplir con nuestros pacientes y darles el mejor tratamiento, sin olvidar que somos parte de un sistema de salud que, por el momento en el ámbito local por sus costos, no parece estar preparado para una embestida farmacológica.

Referencias:

1-McMurray J, Solomon S, Inzucchi S, Køber L, Kosiborod M, Martinez F, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. Epub ahead.

2-Kosiborod M, Jhund P, Docherty K, Diez M, Petrie M, Verma S, et al. Effects of Dapagliflozin on Symptoms, Function and Quality of Life in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: Results from the DAPA-HF Trial. Circulation. Epub ahead.

3-Martinez F, Serenelli M, Nicolau J, Petrie M, Chiang C, Tereshchenko S, et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to Age: Insights From DAPA-HF. Circulation. 2019;Nov 17(Epub ahead of print).

4-Biering-Sorensen T, Shah A, Claggett B, Zile M, Pieske B, Pieske-Kraigher E, et al. THE ANGIOTENSIN RECEPTOR NEPRILYSIN INHIBITOR (ARNI), SACUBITRIL/VALSARTAN, IMPROVES LEFT VENTRICULAR MYOCARDIAL DEFORMATION IN HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION (PARAMOUNT TRIAL). J Am Coll Cardiol. 2018;71(11 supplement).

5-Solomon S, McMurray J, Anand I, Ge J, Lam C, Maggioni A, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(17):1609–20.

6-McMurray J, Jackson A, Lam C, Redfield M, Anand I, Ge J, et al. Effects of Sacubitril-Valsartan, versus Valsartan, in Women Compared to Men with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: Insights from PARAGON-HF. Circulation. Epub ahead.