El ezetimibe vuelve para dar batalla

El ezetimibe vuelve para dar batalla

En este estudio prospectivo, multicéntrico, se analizaron 202 pacientes con angina crónica estable (ACE) o síndrome coronario agudo (SCA) que debían ser sometidos a una intervención coronaria percutánea.   Poco se aprende con la victoria, pero mucho con la derrota. Proverbio japonés. Con el advenimiento del ultrasonido intravascular (IVUS) ha sido posible hacer mediciones de

En este estudio prospectivo, multicéntrico, se analizaron 202 pacientes con angina crónica estable (ACE) o síndrome coronario agudo (SCA) que debían ser sometidos a una intervención coronaria percutánea.


 

Poco se aprende con la victoria, pero mucho con la derrota.

Proverbio japonés.

Con el advenimiento del ultrasonido intravascular (IVUS) ha sido posible hacer mediciones de las placas ateroscleróticas y analizar los cambios de volumen de las mismas en el tiempo. Entre otras cosas, los valores calculados se utilizan para evaluar el efecto de las intervenciones terapéuticas sobre el complejo proceso de progresión, estabilización y regresión de las mismas; pero lo cierto es que estas mediciones no reflejan la verdadera complejidad del proceso (1). Los estudios más relevantes realizados para evaluar este proceso han sido el estudio REVERSAL (2), el ASTEROID (3), el SATURN (4) y el reciente IBIS 4 (5) que han estudiado mediante IVUS los efectos de distintas estatinas en moderada y/o alta intensidad para cuantificar la variación absoluta porcentual del volumen de ateroma.  En general estos estudios han demostrado distintos grados de disminución del volumen de ateroma en la mayoría de los pacientes tratados con estatinas, que ha sido interpretado como una regresión de la placa y se ha propuesto que este sería el mecanismo de los beneficios del tratamiento. La relación entre el grado de disminución del volumen de la placa y la reducción de la tasa de eventos cardiovasculares, no está definida (6-7).

Nuevas evidencias han sido aportadas recientemente por Tsujita et al. con la presentación de los resultados su estudio PRECISE-IVUS (Plaque Regression With Cholesterol Absorption Inhibitor or Synthesis Inhibitor Evaluated by Intravascular Ultrasound) (8). En este estudio prospectivo, multicéntrico, se analizaron 202 pacientes con angina crónica estable (ACE) o síndrome coronario agudo (SCA) que debían ser sometidos a una intervención coronaria percutánea. En forma aleatoria fueron asignados a recibir diariamente monoterapia con atorvastatina o terapia dual con atorvastatina más 10 mg de ezetimibe. La dosis de atorvastatina fue titulada en aumento con un objetivo terapéutico de colesterol LDL (C-LDL) <70 mg/dL. Al inicio los niveles de C-LDL fueron similares en ambos grupos y después de 9-12 meses de tratamiento el grupo monoterapia alcanzó una media de 73,3±20,3 mg/dL mientras el grupo de terapia dual llegó a 63,2±16,3 mg/dL, una diferencia estadísticamente significativa. Se realizaron estudios seriados del volumen de las placas mediante IVUS al inicio y a los 9 a 12 meses posteriores para cuantificar la variación absoluta del porcentual del volumen de ateroma. Se observó que los pacientes asignados a la terapéutica dual tuvieron una mayor reducción del volumen de ateroma con respecto de aquellos que recibieron monoterapia, mientras que la prevalencia de eventos adversos fue similar en los dos grupos. En los estudios REVERSAL, ASTEROID, SATURN e IBIS 4 la magnitud de estas reducciones porcentuales de volumen mostró una buena correlación con la reducción de la concentración plasmática de C-LDL. Curiosamente en el PRECISE-IVUS esta correlación se mantiene para los pacientes con ACE de ambos grupos terapéuticos y con los pacientes con SCA del grupo monoterapia; mientras que los pacientes con SCA del grupo asignado a terapia dual tuvieron una reducción porcentual del volumen del ateroma de casi el doble que los pacientes con SCA del grupo monoterapia, pese a presentar niveles séricos medios de C-LDL muy similares (7, ilustración central). En la literatura hay considerable información que indicaría que los pacientes con SCA obtienen un mayor beneficio con la institución precoz de estatinas (9-14). Lo llamativo en este estudio es que en términos de reducción porcentual del volumen del ateroma la respuesta en los portadores de SCA es mucho mayor a lo esperado en los que recibieron ezetimibe. Desgraciadamente en PRECISE-IVUS el grupo monoterapia SCA tiene 45% de fumadores actuales (22 de un grupo de 49), mientras que en el grupo terapia dual SCA hay solo 25% (13 de un grupo de 51), una diferencia significativa de un importante factor de riesgo que podría introducir un sesgo en las estadísticas, especialmente por tratarse de una muestra relativamente pequeña. Sin embargo, esta diferencia no deja de abrir interrogantes y reactiva una vieja hipótesis. ¿El agregado de un inhibidor de la absorción intestinal del colesterol (y de otros esteroles vegetales) a la terapéutica con estatinas, tiene una acción benéfica que va mas allá de la reducción el nivel sérico del C-LDL?

 

Después de varios estudios clínicos negativos con el agregado de fármacos no estatinas; entre ellos ENHANCE (15) y SEAS (16) con ezetimibe, ACCORD (17) con fenofibrate, AIM-HIGH (18) y HPS2-THRIVE (19) con niacina y dal-OUTCOMES (20) con dalcetrapib, faltaba evidencia sólida que los hipolipemiantes no-estatinas podían conferir incrementos en la reducción del riesgo cardiovascular más allá del obtenido con las estatinas.  Las nuevas Guías 2013 AHA/ACC (21) de alguna manera reflejan esta situación. La reciente publicación del estudio IMPROVE-IT (22) ha despertado nuevamente el debate sobre el ezetimibe. La terapia dual con simvastatina y ezetimibe demostró una reducción absoluta del riesgo cardiovascular del 2%, un beneficio clínico marginal pero significativo producido por la reducción de infarto no fatal, de stroke isquémico y de necesidad de revascularización coronaria urgente, pero no hubo reducción estadísticamente significativa de mortalidad.  En la editorial publicada hace poco en este portal expresé: El estudio IMPROVE-IT muestra que el grado de reducción de C-LDL producida por la asociación simvastatina-ezetimibe y el grado de reducción de eventos cardiovasculares es similar a los resultados que se obtuvieron en los estudios que compararon distintas intensidades de estatinas que han sido analizados en el meta-análisis de los CTT Collaborators. Ellos determinaron que por cada 38,7 mg/dL (1mmol/L) de disminución de C-LDL con estatinas la reducción de riesgo es de 0.80 y aplicando el mismo cálculo al efecto del ezetimibe la reducción de riesgo resulta de 0.78. Esta virtual coincidencia entre el nivel de disminución del C-LDL y la reducción de riesgo cardiovascular producida tanto por estatinas como por ezetimibe, apoya la “hipótesis del colesterol” que sostiene que es la reducción del C-LDL lo que hace disminuir la tasa de eventos cardiovasculares” (23).

Ahora llega el estudio PRECISE-IVUS para complementar la revitalización del ezetimibe. Aparecen las especulaciones sobre posibles efectos pleiotrópicos y del posible efecto de la reducción de la absorción de los esteroles vegetales (sitosterol, campesterol y latosterol) sobre el proceso de progresión, estabilización y regresión de la placa, de lo cual aun no existe ninguna evidencia firme. Hoy, más que nunca, después de los sinsabores vividos, se abre una nueva oportunidad para el ezetimibe. También estos hallazgos abren una mayor expectativa para otros nuevos agentes reductores del colesterol como es el caso de los anticuerpos monoclonales inhibidores de la proteasa PCSK9. Nuevos estudios prospectivos de selección aleatoria serán necesarios para tener evidencias claras que aprueben o desaprueben los posibles beneficios del ezetimibe.  Por el momento, tal vez el mensaje práctico más importante para recordar lo señalan prudentemente los mismos autores: estos estudios apoyan el concepto que el ezetimibe puede asociarse a estatinas sin un aumento de eventos adversos y con beneficio en pacientes que no logran un adecuado descenso de su C-LDL con dosis de estatinas intensivas o porque son intolerantes a dosis más altas.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Francis AA, Pierce GN. An integrated approach for the mechanisms responsible for atherosclerotic plaque regression. Exp Clin Cardiol 2011; 16:77-86.
  2. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1071-80.
  3. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, et al. Effect of very high intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: The ASTEROID trial. JAMA 2006; 295:1556-65.
  4. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, Chapman MJ, Erbel RM, Libby P, et al. Effect of Two Intensive Statin Regimens on Progression of Coronary Disease. N Engl J Med 2011; 365:2078-87.
  5. Räber L,Taniwaki M,Zaugg S, et al. on behalf of the IBIS 4 (Integrated Biomarkers and Imaging Study-4) Trial Investigators. Effect of high-intensity statin therapy on atherosclerosis in non-infarct-related coronary arteries (IBIS-4): a serial intravascular ultrasonography study. Eur Heart J 2015; 36: 490-500.
  6. Libby P. How does lipid lowering prevent coronary events? New insights from human imaging trials. Eur Heart J 2015; 36:472–4.
  7. Nicholls SJ, Hsu A, Wolski K, et al. Intravascular ultrasound-derived measures of coronary atherosclerotic plaque burden and clinical outcome. J Am Coll Cardiol 2010; 55:2399–407.
  8. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, et al. Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J Am Coll Cardiol 2015; 66:495–507.
  9. Arntz HR, Agrawal R, Wunderlich W, et al. Beneficial effects of pravastatin (/-colestyramine/ niacin) initiated immediately after a coronary event: the randomized Lipid-Coronary Artery Disease [L-CAD] Study. Am J Cardiol 2000; 86: 1293–1298.
  10. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711–1718.
  11. Thompson PL. Clinical relevance of statins: instituting treatment early in acute coronary syndrome patients. Atheroscler Suppl. 2001; 2: 15–19.
  12. Newby LK, Kristinsson A, Bhapkar MV, et al. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2002; 287:3087–3095.

13.Okazaki S, Yokoyama T, Miyauchi K, et al. Early statin treatment in patients with acute coronary syndrome: demonstration of the beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event: the ESTABLISH study. Circulation 2004; 110:1061–8.

  1. Hiro T, Kimura T, Morimoto T, et al. Effect of intensive statin therapy on regression of coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndrome: a multicenter randomized trial evaluated by volumetric intravascular ultrasound using pitavastatin versus atorvastatin (JAPAN-ACS [Japan Assessment of Pitavastatin and Atorvastatin

in Acute Coronary Syndrome] study). J Am Coll Cardiol 2009;54:293–302.

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  2. Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin andezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008; 359:1343–56.
  3. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563-74.
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  5. Landray MJ, Haynes R, Hopewell JC, et al. Effects of extended- release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med 2014; 371: 203-12.
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  7. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, Lloyd-Jones DM, McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PWF. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63: 2889–934.
  8. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387-97.
  9. Humphreys JD. Editorial. ¿El colesterol LDL mas bajo es mejor? Lo que el IMPROVE-IT nos ha dejado. http://www.siacardio.com/editoriales/el-colesterol-ldl-mas-bajo-es-mejor/ (Última consulta: 11 de octubre de 2015).

 

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