¿El colesterol LDL más bajo es mejor?

¿El colesterol LDL más bajo es mejor?

El largamente esperado resultado del estudio IMPROVE-IT finalmente ha sido publicado. La asociación de ezetimibe mas simvastatina comparado con monoterapia con simvastatina en pacientes que habían tenido un síndrome coronario agudo reciente mostró un modesto beneficio a favor de los pacientes que recibieron la asociación después de casi 7 años de tratamiento. El largamente esperado

El largamente esperado resultado del estudio IMPROVE-IT finalmente ha sido publicado. La asociación de ezetimibe mas simvastatina comparado con monoterapia con simvastatina en pacientes que habían tenido un síndrome coronario agudo reciente mostró un modesto beneficio a favor de los pacientes que recibieron la asociación después de casi 7 años de tratamiento.

El largamente esperado resultado del estudio IMPROVE-IT (1) (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) finalmente ha sido publicado. La asociación de ezetimibe mas simvastatina comparado con monoterapia con simvastatina en pacientes que habían tenido un síndrome coronario agudo reciente mostró un modesto beneficio a favor de los pacientes que recibieron la asociación después de casi 7 años de tratamiento. El ezetimibe es un fármaco no estatina que actúa a nivel del tracto intestinal disminuyendo la absorción del colesterol reduciendo sus niveles plasmáticos en aproximadamente 23-24%. (2-3)

IMPROVE-IT (1) es un estudio que incluyó 18.144 pacientes con una media de edad de 64 años que habían padecido un reciente síndrome coronario agudo.  Las condiciones de ingreso requerían que los pacientes tuvieran un C-LDL ≥ 50 mg/dL y no mayor a 125 mg/dL si no tomaban estatinas o que fuera menor a 100 mg/dL en el caso de que ya recibieran tratamiento hipolipemiante. En forma aleatoria fueron asignados a recibir la asociación simvastatina 40 mg más ezetimibe 10 mg, o simvastatina 40 mg más placebo.  Al momento de internación por el síndrome coronario agudo la media de C-LDL fue de 93,8 mg/dL.  Al año de seguimiento el nivel de C-LDL se redujo a 69,9 mg/dL en el grupo simvastatina-monoterapia vs. 53,2 mg/dL en el grupo simvastatina-ezetimibe, lo cual representa una mayor reducción del C-LDL del 24% con el agregado de ezetimibe. Esta diferencia se mantuvo prácticamente igual durante toda la duración del estudio. El punto de corte primario fue un compuesto de muerte cardiovascular, evento coronario mayor (infarto de miocardio no fatal, angina inestable o revascularización coronaria), y stroke no fatal. Después de siete años el punto de corte primario ocurrió en el 34,7% del grupo simvastatina-monoterapia  y en el 32,7 % del grupo simvastatina-ezetimibe, o sea una reducción absoluta del riesgo del 2% (hazard ratio: 0.936; intervalos de confianza 95%: 0,89-0.99; p=0.016).  Esta reducción del riesgo fue movida por la reducción de infarto no fatal, de stroke isquémico y de necesidad de revascularización coronaria urgente después de los 30 días de la selección aleatoria. Cabe señalar que no hubo diferencias entre los dos grupos con respecto a mortalidad de cualquier causa, mortalidad cardiovascular, mortalidad por enfermedad coronaria, ni de eventos adversos.  Los hallazgos son consistentes con los resultados de otros mega-estudios que compararon dosis de estatinas de alta intensidad con regímenes de menor intensidad. (4-8)  Un comentario aparte merece el stroke hemorrágico en que hubo 43 (0.6%) en el grupo simvastatina-monoterapia y 59 (0.8%) en el grupo simvastatina-ezetimibe (RR: 1.38 – IC 95%: 0.93-2.04).  En el meta-análisis de los Cholesterol Treatment Trialist Collaborators (CTT Collaborators) el stroke hemorrágico presenta un RR: 1.21 – IC 95%: 0.76-1.91 para los tratamientos más intensivos con estatinas vs. los menos intensivos. (9-10)  Si bien estas diferencias no son estadísticamente significativas, no deja de ser una tendencia preocupante dado lo trágico de este tipo de eventos.  Por otra parte, es digno de mención que no hubo diferencias significativas en la incidencia de cáncer o muerte relacionada con cáncer entre los dos grupos terapéuticos, un interrogante que había surgido  después del estudio SEAS. (11)  También es llamativo que después de una mediana de 6 años un 42% de los enrolados de ambos grupos terapéuticos abandonaron anticipadamente el tratamiento asignado sin haber presentado ningún evento (muerte o punto de corte primario).  Otros estudios comparando niveles de intensidad de estatinas han mostrado una tasa mucho menor de discontinuación.  Por ejemplo en el TNT (12) que comparó atorvastatina de alta intensidad contra baja intensidad se vio que al final de 4,6 años la tasa de suspensión del tratamiento fue del 7,2% en los que recibieron atorvastatina 80 mg y de 5,3% en quienes recibieron la dosis de 10 mr.  Si al final de un estudio hay un 42% de abandono, se debilita el valor de los resultados y es factible pensar que los mismos podrían haber sido distintos, tanto en lo que hace a los beneficios como a los eventos adversos.

 

La buena noticia es que el agregado de ezetimibe a una estatina ahora cuenta con evidencia de producir un incremento estadísticamente significativo de beneficio clínico, si bien de una magnitud muy modesta.  En aquellos pacientes que no toleran alta intensidad de estatinas, los que son pobres respondedores o inclusive tal vez en aquellos totalmente intolerantes, el ezetimibe surge como una opción terapéutica permitida.  Dado que recientes estudios con hipolipemiantes no estatinas como ACCORD (13), AIM-HIGH (14), HPS2-THRIVE (15) y dal-OUTCOMES (16) no habían demostrado beneficios, surgió la propuesta que las estatinas “per se” son las responsables de la reducción de eventos cardiovasculares (efectos pleiotrópicos, etc.).  Acorde con estas ideas las nuevas Guías 2013 AHA/ACC (17) dejaron de indicar metas de C-LDL y recomendaron estatinas de mediana o alta intensidad, dejando de tomar en cuenta el nivel de colesterol como objetivo terapéutico (“hipótesis de las estatinas”). El estudio IMPROVE-IT (1) muestra que el grado de reducción de C-LDL producida por la asociación simvastatina-ezetimibe y el grado de reducción de eventos cardiovasculares es similar a los resultados que se obtuvieron en los estudios que compararon distintas intensidades de estatinas que han sido analizados en el meta-análisis de los CTT Collaborators. (9-10)  Ellos determinaron que por cada 38,7 mg/dL (1mmol/L) de disminución de C-LDL con estatinas la reducción de riesgo es de 0.80 y aplicando el mismo cálculo al efecto del ezetimibe la reducción de riesgo resulta de 0.78. (1)  Esta virtual coincidencia entre el nivel de disminución del C-LDL y la reducción de riesgo cardiovascular producida tanto por estatinas como por ezetimibe, apoya la “hipótesis del colesterol” que sostiene que es la reducción del C-LDL lo que hace disminuir la tasa de eventos cardiovasculares.  Estos resultados seguramente echaran nueva leña al fuego a la disputa entre tratar para alcanzar metas de C-LDL o simplemente emplear estrategias de intensidad de tratamiento con estatinas.

 

Para concluir, este estudio avala el paradigma que “el colesterol más bajo es mejor” y que las estatinas no son los únicos fármacos que cuentan con evidencia clínica de reducción de eventos cardiovasculares.  Al quedar fortalecida la “hipótesis del colesterol” abre una mayor expectativa para otros agentes reductores del colesterol como es el caso de los anticuerpos monoclonales inhibidores de la proteasa PCSK9 y pone nuevamente en tela de juicio a las Guías 2013 AHA/ACC. (17)

 

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Bibliografía

 

  1. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 10.1056/NEJMoa1410489.
  2. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR, et,al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004; 93: 1487-94.
  3. Morrone D, Weintraub WS, Toth PP, et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials.Atherosclerosis 2012; 223: 251-61.
  4. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-504.
  5. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292: 1307-16.
  6. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronarydisease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-35.
  7. Pedersen TR, Faergeman O, KasteleinJJ, et al. High-dose atorvastatin vs usualdose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 2437-45.
  8. Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA,Mega JL, Braunwald E. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 438-45.
  9. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78.
  10. Baigent C, Blackwell L, Emberson J,et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-81.
  11. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008; 359:1343-56.
  12. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-35.
  13. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563-74.
  14. Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011; 365: 2255-67.
  15. Landray MJ, Haynes R, Hopewell JC, et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med 2014; 371: 203-12.
  16. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 367: 2089-99.)
  17. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel

RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, Lloyd-Jones DM, McBride P, Schwartz JS,

Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PWF. 2013 ACC/AHA guideline on the

treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2889–934.

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