Evaluamos si el rivaroxaban sólo o en combinación con aspirina (AAS) puede ser más efectivo que la AAS sola en la prevención cardiovascular secundaria.

En este ensayo doble ciego se randomizaron 27.395 pts con enfermedad ateroesclerótica vascular a rivaroxaban 2.5 mg 2 veces al día, rivaroxaban 5 mg 2 veces al día y AAS 100 mg sola. El evento primario compuesto fue la incidencia de muerte cardiovascular (CV), accidente cerebrovascular (ACV) o infarto de miocardio (IAM).

Este estudio tuvo un cierre precoz por la superioridad de la rama de rivaroxaban 2.5 y AAS 100 con un seguimiento de 23 meses.

El evento primario ocurrió en menos ptes en la rama rivaroxaban 2.5 + AAS comparado con AAS sola 4.1 % vs 5.4 % para una RRR de 24 % (p < 0.001); sin embargo, esto ocurrió a expensas de una mayor tasa de sangrado 3.1 % vs 1.9 % p < 0.001, aunque sin diferencias para la tasa de sangrado intracraneano o fatal. La tasa de mortalidad  fue de 3.4 % para rivaroxaban y AAS vs 4.1 % para AAS sola RRR 18 % ( p = 0.001). El evento primario para la comparación rivaroxaban 5 mg 2 veces al día vs AAS no mostró diferencias, si una mayor tasa de sangrado para rivaroxaban.

En conclusión, en ptes con enfermedad vascular ateroesclerótica aquellos asignados a la rama rivaroxaban 2.5 mg 2 veces al día mas AAS tienen menores eventos CV a expensas de una mayor tasa de sangrado mientras que rivaroxaban 5 mg 2 veces al día no es más eficaz pero si menos seguro que AAS 100 mg sola .

Comentario :

Pese a las múltiples estrategias de prevención secundaria con las que contamos en la actualidad tanto farmacológica como de cambios de hábito de vida, existe una masa de 5 a 10 % eventos anuales, lo que incluye al uso de AAS, que reduce eventos mayores cardiovasculares en un 19 % y mortalidad en un 9 %.

El uso de antagonistas de la vitamina K solos o combinados con AAS son superiores en eficacia a la AAS sola, sin embargo, el impacto sobre seguridad diluye su efecto y determina su no admisión en las guias terapéuticas.

El rivaroxaban es un antagonista del factor X que fue testeado en la prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembolica venosa y en la prevención del embolismo sistémico por FA, con esquemas de dosificación muy hetrogéneos, tal vez la mayor crítica a sus ensayos, pese a que su vida media no justifica su administración una vez al día explicado por su unión a proteínas, y en los ensayos de embolismo venoso recurren a una dosis de ataque de 15 mg cada 12 hrs durante 21 dias, es verdad que la fisiopatología del embolismo venoso es muy diferente a la de la FA pero no deja de generar confusión, más aun ya que fueron testeadas otras dosis como 15 mg en aquellos que tienen una reducción de clearance de creatinina y la denominada baby dose de 2.5 mg cada 12 hrs lo que revela un agresivo programa de ensayos clínicos, sin dudas el más grande de esta clase terapéutica pero con dosis muy disimiles.

El ensayo ATLAS TIMI mostró la superioridad de la dosis 2.5 mg cada 12 horas pero en un perfil de pacientes mucho más agudos que la población estudiada en este gran ensayo, es menos clara la elección de la segunda dosis 5 mg cada 12 hrs, y es lógica la comparación con AAS, ya que el clopidogrel no mostró mayores beneficios y tampoco el ticagrelor en otros territorios fuera del especifico cardiovascular, más alla de los hallazgos positivos del ensayo PEGASUS en una población muy diferente al COMPASS, lo que le brinda un diseño sin duda original basados en las limitaciones de AAS en la prevención secundaria y la luz de ventaja que muestra rivaroxaban 2.5 en el ensayo ATLAS .

Se enroló un gran numero de ptes, gran virtud del diseño apoyada por el análisis estadístico previo que justifica el N de la muestra de aquellos ptes que se les documentó criterios para enfermedad vascular cardiovascular y periférica, aunque los mismos autores señalan que la población de ptes con patología cerebrovascular es muy baja, lo que les aleja de toda conclusión válida en este territorio especifico, no asi en el periférico que muestra hallazgos muy interesantes.

Este ensayo fue terminado previo al número de eventos calculados en la muestra dada la gran superioridad de la rama rivaroxaban 2.5 mas AAS comparado con la AAS sola, si bien el ensayo sigue en curso con la intención de probar si el agregado de pantoprazol 40 mg introduce un beneficio adicional al reducir la tasa de eventos de sangrado gastrointestinal, una vez más surge la duda de porque utilizar una dosis tan alta de pantoprazol ya que habitualmente en prevención se utilizan dosis menores.

El evento primario se logra con una reducción de riesgo relativo de un 24 % comparados con AAS con el sacrificio del deterioro de la seguridad que llega a un 70 % pero sin incrementar el sangrado fatal o intracraneano.

Sin embargo, cuando emplean una técnica estadística probada en muchos ensayos previos, la del beneficio clínico neto, estos hallazgos muestran su impacto positivo.

Cuales son los grandes aciertos de este ensayo: el gran numero de ptes enrolados, su gran tiempo de seguimiento, su tasa de pérdida de seguimiento sin diferencias en las 3 ramas, lo más interesante aún, el concepto que existe algo más alla de AAS en la prevención secundaria de este perfil de pacientes, y por ultimo, en mi humilde opinión su gran impacto en la población exclusiva de patología arterial periférica reduciendo en un 31 % la tasa de eventos mayores cardiovasculares  periféricos y la tasa de amputación, siendo a la fecha solamente la estrategia terapéutica en esta población el cilostazol, que solo impacta sobre claudicación intermitente.

Cuales son las debilidades de este ensayo: el impacto sobre sangrado, sobre todo a nivel gastrointestinal, pese a que el beneficio clínico neto los favorece y tal vez el agregado de pantoprazol resuelva esta limitación, la falta de datos de aquellos pacientes con ACV previo, la duda si estrategias más agresivas de control de factores de riesgo a nivel HTA, lípidos o cambios de estilo de vida pueden influir en los eventos clínicos, y por último sin lugar a dudas el costo de implementar un tratamiento a largo plazo en países como el nuestro (Argentina) en los que la tasa de uso de estos agentes en FA no llega a un cuarto de la población total, simplemente porque nuestros pacientes no puden afrontar este costo.

A modo de conclusión sin duda se trata de un ensayo pivotal que podría impactar sobre nuestra práctica clínica, tal vez por nuestras limitaciones de costos, si bien globalmente impresiona como muy atractivo, puntualmente en la arteriopatia periférica que nos ofrece limitadas opciones terapéuticas, este subgrupo podría ser uno de los mas adecuados para trasladar estos datos de los ensayos clínicos a la vida real .

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