Consejo MISIAC – En esta editorial se hace referencia a nuevos hallazgos que siguen revelándose en relación con la metformina

Según diferentes guías locales e internacionales, la metformina es un fármaco de primera línea para controlar la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y en otras situaciones clínicas tales como cuadros de insulino-resistencia y el síndrome metabólico (término algo controversial por estos días) ya que disminuye las concentraciones plasmáticas de glucosa al inhibir su producción hepática.¹

En esta editorial haré referencia a nuevos hallazgos que siguen revelándose en relación con la metformina, tales como su habilidad para reducir el apetito en humanos y roedores (estudiado in vitro y en diferentes poblaciones), así como su afecto protector en una serie de enfermedades crónicas provocadas por envejecimiento en modelos animales.

Una hepatocina inducida por la metformina (GDF15) sería responsable por los efectos del fármaco sobre el apetito.² Las concentraciones de metformina más altas en el tracto gastrointestinal y en el hígado parecen justificar su actividad en esos órganos; sin embargo, las bajas concentraciones de metformina en otros tejidos periféricos generan dudas acerca de los mecanismos de acción en dichos tejidos. Los investigadores plantean la hipótesis de que los mismos están mediados por una citoquina estimulada por metformina (o «metoquina»), más que por una acción directa del fármaco. Trataron hepatocitos primarios de ratones de tipo salvaje con metformina y utilizaron análisis transcriptómicos para identificar transcripciones expresadas diferencialmente. Los genes identificados fueron luego cruzados con el secretoma de ratón conocido, dando lugar a una lista de 51 productos génicos secretados afectados por la metformina, incluida la regulación positiva de GDF15. A continuación, se analizaron 900 proteínas séricas de 16 pacientes sin tratamiento previo con metformina con DM2 que fueron aleatorizados para recibir metformina o placebo (del ensayo REMIT). Curiosamente, el tratamiento con metformina incrementó significativamente los niveles de GDF15, lo que se corresponde con los datos observados en el ratón. Los estudios in vitro de hepatocitos primarios de ratón mostraron que el mecanismo de secreción de GDF15 inducida por metformina implicaba la vía de estrés integrada. Estos hallazgos fueron una verdadera sorpresa, ya que GDF15 era un biomarcador de estrés celular que estaba estrechamente relacionado con enfermedades mitocondriales, enfermedades cardiovasculares y cáncer, cosas que se suponía que la metformina debía prevenir.

El factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15, growth differentiation factor 15) es una citocina secretada por los macrófagos y los cardiomiocitos en respuesta al estrés oxidativo y la inflamación.³ Podría llegar a ser un nuevo marcador de miocardiopatía diabética (MBDT). De hecho, se ha descrito recientemente la utilidad del GDF-15 para el diagnóstico de MDBT como herramienta de investigación temprana en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 asintomáticos.⁴

Sin embargo, también comenzaron a surgir pruebas de que GDF15 era un potente supresor del apetito. Es importante destacar que cuando los ratones de tipo salvaje fueron alimentados con una dieta hipercalórica rica en grasas, la administración de metformina disminuyó la ingesta de alimentos en comparación con el tratamiento con solución salina (placebo); sin embargo, los animales knockout para GDF15 no redujeron su ingesta de alimentos al recibir metformina. Este hallazgo sugiere que GDF15 es el mediador anorexígeno en ratones tratados con metformina. Estudios adicionales con ratones de tipo salvaje y con inactivación de GDF15 demostraron que éste era necesario para las reducciones de la masa corporal inducidas por metformina, las disminuciones de los niveles séricos de insulina y las mejorías en la tolerancia a la glucosa. Se está estudiando si los aumentos de GDF15 inducidos por la metformina podrían ser importantes para mediar los efectos beneficiosos sobre el envejecimiento, las enfermedades cardiovasculares, la demencia y ciertos cánceres.

Para finalizar esta editorial podemos afirmar que se abre un campo nuevo acerca del efecto de la metformina en la regulación y reducción del apetito y su mecanismo de acción, sabiendo que en la práctica diaria muchos de nuestros pacientes con DM2 o con síndrome metabólico a quienes tratamos con metformina, son obesos o tienen sobrepeso y se verán beneficiados con una reducción del apetito.

Habiendo hoy en el mercado muchas opciones para inhibir el apetito, desde una perspectiva costo efectiva creo que se abre un escenario alternativo y efectivo demostrándose que quedan aún muchas aristas por descubrir de esta noble droga.

Pero por otro lado no podemos desconocer que estudios experimentales han demostrado que la expresión de GDF-15 aumenta significativamente en el corazón después de varias formas de estrés, incluyendo la sobrecarga de presión.⁵ El hecho de que el GDF-15 sea producido por otros varios tipos de células, además de los cardiomiocitos (células endoteliales, adipocitos y macrófagos), indica que es probable que este biomarcador integre la información de diferentes vías de la enfermedad, suministrando el conocimiento fisiopatológico necesario en los pacientes con MDBT.

Nuevos estudios deben continuar en este campo para dilucidar estas controversias, pero lo cierto es que aun hoy la metformina sigue dando que hablar.

Bibliografía:

Starling S. Metformin-induced hepatokine reduces appetite. Nat Rev Endocrinol 2020; 16(3):131

Day EA, Ford RJ, Smith BK, et al. Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss. Nat Metab 2019; 1(12):1202-1208

Bootcov MR, Bauskin AR, Valenzuela SM, et al. MIC-1, a novel macrophage inhibitory cytokine, is a divergent member of the TGF-beta superfamily. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94(21):11514-11519.

Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Avanzas P. Usefulness of growth differentiation factor-15 levels to predict diabetic cardiomyopathy in asymptomatic patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2014; 114(6): 890-894

Xu J, Kimball TR, Lorenz JN, et al. GDF15/MIC-1 functions as a protective and antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation. Circ Res 2006; 98(3): 342-350