Interjuego entre Hipercolesterolemia e Inflamación en aterosclerosis

Interjuego entre Hipercolesterolemia e Inflamación en aterosclerosis

En este artículo1, los autores exploran las conexiones entre lípidos e inflamación a raíz de la publicación del estudio CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study)2. Como es sabido, la aterosclerosis es definida desde hace años como una patología con un claro componente inflamatorio. De hecho, en las placas de ateroma se demuestran componentes de la

En este artículo1, los autores exploran las conexiones entre lípidos e inflamación a raíz de la publicación del estudio CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study)2. Como es sabido, la aterosclerosis es definida desde hace años como una patología con un claro componente inflamatorio. De hecho, en las placas de ateroma se demuestran componentes de la inflamación, como reclutamiento de células inflamatorias, proliferación, neovascularización, etc. De acuerdo con esto, fármacos de probada actividad antiaterosclerótica han mostrado efectos antiinflamatorios, como la aspirina, los moduladores del sistema renina-angiotensina y los hipolipemiantes. De hecho, está claramente probado que el acúmulo de LDL en la pared vascular lleva a la activación de TLRs (Toll-like receptors) y, subsecuentemente, de NF-κB  que activan la producción de proIL1b3 (Figura 1). Por otra parte, los cristales de colesterol activan el inflamasoma NLRP3 (Nod-like receptor protein 3)4 llevando finalmente a la activación de la caspasa -1 que convertirá  pro-IL1b en IL1b. Por tanto, tenemos que al inicio de esta vía podemos actuar mediante hipolipemiantes para bajar la producción de IL1b, y al final de la misma, podemos usar fármacos como el canakinumab para inhibir esta citokina, resultando en ambos casos en un efecto antiinflamatorio.

 

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Figura 1.- Relación de los lípidos con la activación de IL1-b. ASC: adaptor protein; CRP: Proteína C reactiva; NLRP3: Nod-like receptor protein 3. Reproducido, con permiso, de referencia 1.

Sin embargo, hasta ahora existía un dato que no encajaba. Los fármacos antiinflamatorios puros no reducían el riesgo cardiovascular o incluso lo aumentaban. Así, mientras los corticoides tenían un efecto neutro tras un episodio de angina inestable5, los Antiinflamatorios No esteroideos (AINES) que actúan inhibiendo la ciclooxigenasa se asocian a más incidencia de eventos cardiovasculares, con la conocida excepción de la aspirina6.

La publicación del estudio CANTOS demostraba por primera vez que un fármaco antiinflamatorio puro es capaz de reducir la incidencia de eventos CV, específicamente en pacientes con infarto previo y PCR>2 mg/L. La primera impresión es que posiblemente el fracaso de los AINEs clásicos esté en la complejidad de la vía del Ácido araquidónico y la COX (Ciclooxigenasa), de modo que el resultado de la misma pueden ser prostaglandinas protectoras como la PGI2, pero también protrombóticas (Tromboxano A2) o pro-inflamatorias (PGE2). Así no tenemos conocimiento suficiente para diseñar fármacos anti-COX que solo atenúen la producción de prostaglandinas proinflamatorias o protrombóticas protegiendo las que podrían ser protectoras. En el caso de la IL1b, en cambio, esta citoquina es fundamentalmente pro-inflamatoria y su inhibición tiene, pues, un efecto anti-inflamatorio. No obstante, se trata de un único estudio, y los resultados de los ensayos Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)7, que será presentado en el congreso de la American Heart Association en 2018 y del Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02551094), que probablemente finalice en 2019, serán de gran utilidad para conocer el valor real de los fármacos anti-inflamatorios en aterosclerosis.

Algunos colegas plantean a menudo si merece más la pena utilizar canakinumab o intensificar el tratamiento hipolipemiante, por ejemplo, con inhibidores de PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type-9). Esta cuestión es relevante porque los pacientes del ensayo CANTOS presentaban niveles de LDL en torno a 80 mg/dl, y los inhibidores de PCSK9 han mostrado mayor beneficio reduciendo LDL hasta cifras de aproximadamente 25-50 mg/dl o incluso menores. Por otra parte, el beneficio con canakinumab está demostrado para pacientes con PCR>2mg/L, mientras que en de los hipolipemiantes no está confinado a este subgrupo. Además, es importante recordar que el grado de evidencia acerca del beneficio de los tratamientos hipolipemiantes es mucho mayor que el obtenido con canakinumab. Mientras que este último cuenta con un solo ensayo clínico, existen múltiples ensayos demostrando la efectividad de las estatinas e incluso de ezetimibe, a los que ahora se unen dos ensayos más con inhibidores de PCSK98 (http://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2018/03/09/08/02/odyssey-outcomes). En todo caso, debe quedar claro que los fármacos anti-inflamatorios no son competidores de los hipolipemiantes. Finalmente, parece interesante que en el futuro se evalúen otras dianas inflamatorias como las que regulan la expresión de IL-1 (anakinra) y también otras herramientas diferentes a los anticuerpos, como los microARNs. Resultados positivos en este tipo de estudio, contribuirían sin duda a aumentar nuestros recursos en la lucha contra la aterosclerosis.

 

José Tuñón1-4, Álvaro Aceña1,2, Ana M. Pello1 

  1. Servicio de Cardiología, Fundación Jiménez Díaz
  2. Universidad Autónoma de Madrid
  3. Laboratorio de Patología Vascular, Fundación Jiménez Díaz
  4. CiberCV

 

 – Ver link AQUI

 

REFERENCIAS

  1. Tuñón J, Bäck M, Badimón L, Bochaton-Piallat M-L, Cariou B, Daemen MJ, Egido J, Evans PC, Francis SE, Ketelhuth DFJ, Lutgens E, Matter CM, Monaco C, Steffens S, Stroes E, Vindis C, Weber C and Hoefer IE. Interplay between hypercholesterolaemia and inflammation in atherosclerosis: Translating experimental targets into clinical practice. European Journal of Preventive Cardiology. 2018;25:948-955.
  2. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, Fonseca F, Nicolau J, Koenig W, Anker SD, Kastelein JJP, Cornel JH, Pais P, Pella D, Genest J, Cifkova R, Lorenzatti A, Forster T, Kobalava Z, Vida-Simiti L, Flather M, Shimokawa H, Ogawa H, Dellborg M, Rossi PRF, Troquay RPT, Libby P and Glynn RJ. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. New England Journal of Medicine. 2017;377:1119-1131.
  3. Monaco C, Gregan SM, Navin TJ, Foxwell BM, Davies AH and Feldmann M. Toll-like receptor-2 mediates inflammation and matrix degradation in human atherosclerosis. Circulation. 2009;120:2462-9.
  4. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, Abela GS, Franchi L, Nunez G, Schnurr M, Espevik T, Lien E, Fitzgerald KA, Rock KL, Moore KJ, Wright SD, Hornung V and Latz E. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature. 2010;464:1357-61.
  5. Azar RR, Rinfret S, Théroux P, Stone PH, Dakshinamurthy R, Feng YJ, Wu AHB, Rangé G and Waters DD. A randomized placebo-controlled trial to assess the efficacy of antiinflammatory therapy with methylprednisolone in unstable angina (MUNA trial). European Heart Journal. 2000;21:2026-2032.
  6. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Lüscher TF, Libby P, Husni ME, Graham DY, Borer JS, Wisniewski LM, Wolski KE, Wang Q, Menon V, Ruschitzka F, Gaffney M, Beckerman B, Berger MF, Bao W and Lincoff AM. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. New England Journal of Medicine. 2016;375:2519-2529.
  7. Everett BM, Pradhan AD, Solomon DH, Paynter N, Macfadyen J, Zaharris E, Gupta M, Clearfield M, Libby P, Hasan AAK, Glynn RJ and Ridker PM. Rationale and design of the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial: a test of the inflammatory hypothesis of atherothrombosis. American heart journal. 2013;166:199-207.e15.
  8. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS and Pedersen TR. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017;376:1713-1722.

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