La diabetes tipo II (DM2) está alcanzando proporciones epidémicas en poblaciones industrializadas debido a la combinación de la excesiva ingesta de calorías y la escasa actividad física. De manera alarmante, las patologías cardiovasculares asociadas a la diabetes son las principales causas de morbilidad y mortalidad en estos pacientes [1]. Sin embargo, el control glucémico intensivo provocado por antidiabéticos clásicos ha proporcionado un éxito limitado en la disminución de las complicaciones cardiovasculares, incluso aumentando el riesgo de mortalidad. Estos antidiabéticos no mejoran la función celular del sistema cardiovascular, y pueden conducir a estados de hipoglucemia y/o aumento de peso, resistencia a insulina e hiperlipidemia [2]. Por estos motivos, existe una necesidad urgente de avanzar en el conocimiento de nuevas terapias que aborden factores de riesgo no glucémicos asociados a diabetes, y eviten estos inconvenientes.

En este sentido, las incretinas como el polipéptido insulinotrópico (GIP) dependiente de la glucosa y el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), son hormonas entero-endocrinas liberadas al torrente sanguíneo en respuesta a la ingesta de nutrientes. Principalmente, GLP-1 aumenta la secreción de insulina a través de sus receptores acoplados a la proteína Gs (GLP-1R) en las células pancreáticas, de forma dependiente de glucosa, minimizando así el riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, GLP-1 se degrada rápidamente por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), que escinde los dos aminoácidos N-terminales para producir un metabolito no insulinotrópico, denominado GLP-1(9-36) [3]. Sobre la base de este mecanismo, existen dos opciones terapéuticas para incrementar la señalización de GLP-1; los inhibidores de la DPP-4 (DPP-4i) y los miméticos de GLP-1 resistentes a la actividad de la DPP-4 (GLP-1m). Los primeros, ingeridos por vía oral, inducen efectos beneficiosos en la DM2 mediante la estimulación de las células beta pancreáticas y secreción de insulina. Reducen la producción de glucosa hepática y, en consecuencia, la hiperglucemia en ayunas y postprandial [4][5][6]. Además, podrían disminuir la presión arterial sistólica en los pacientes [7], debido probablemente a su influencia en la estabilidad de péptidos vasoconstrictores (véase SDF-1, neuropéptido-Y), y reducen los niveles de lípidos postprandiales (véase, triglicéridos, lipoproteínas VLDL/LDL y ácidos grasos), aunque no en ayunas [8][9]. Por otro lado, los GLP-1m se administran mediante inyección subcutánea, pero muestran mayores incrementos de proliferación de células β y secreción de insulina, y una mayor reducción de la producción de glucosa y de la hiperglucemia en ayunas y postprandial [10][11][12]. Estos fármacos pueden además retardar el vaciado gástrico y la motilidad intestinal, aumentar la saciedad y reducir el apetito, disminuyendo así el peso corporal y la resistencia a la insulina [13][14]. Reducen la presión arterial sistólica (independientemente de la pérdida de peso) [15] y los niveles de triglicéridos, ácidos grasos y lipoproteínas VLDL/LDL [16][17]. Mejoran además la función endotelial y promueven un efecto vasodilatador [18][19]. En definitiva, tanto los DPP-4i como el GLP-1m evidenciaron efectos cardioprotectores en modelos animales de isquemia/reperfusión [20][21][22], y redujeron eventos cardiovasculares en ensayos clínicos sin producir efectos secundarios no deseados [23]. Además, la infusión de GLP-1 nativo en humanos ha mejorado la función cardíaca y su recuperación después de condiciones isquémicas [24].

De interés, las acciones extra-glicémicas de DPP-4i y GLP-1m podrían justificarse por la presencia de GLP-1R en diferentes tejidos como el corazón, los vasos, los riñones, el hígado y el cerebro [22]. Los GLP-1m podrían producir mayor cardioprotección debido a que la liberación de la incretina también puede verse afectada en la DM2 [25]. Por lo tanto, incluso después de bloquear la actividad de la DPP-4, la cantidad de GLP-1 secretada podría ser insuficiente. Además, durante la administración de GLP-1m, se garantiza la producción de GLP-1(9-36) a partir de GLP-1 endógeno. GLP-1(9-36) puede conservar efectos beneficiosos para los pacientes con DM2, y así se ha demostrado en modelos de isquemia/reperfusión, mediante su interacción con receptores GLP-1R u otros [26]. Además, GLP-1 (9-36) induce vasodilatación a través de la formación de óxido nítrico [26], y protege contra la oxidación en células cardíacas y vasculares [27][28]. Adicionalmente, induce acciones anti-apoptóticas/-necróticas, -hipertróficas y -fibróticas en cardiomiocitos expuestos a altas concentraciones de glucosa y palmitato, de modo similar a GLP-1 [29]. Aunque debemos confirmar la seguridad cardiovascular a largo plazo de los tratamientos con DPP-4i y GLP-1m, es crucial continuar estudiando la estimulación de GLP-1R (u otros receptores específicos de GLP-1) en las células cardíacas y vasculares. Además, las acciones cardioprotectoras directas inducidas por estos fármacos podrían abrir su aplicación a diferentes cardiomiopatías no diabéticas.

Referencias:

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