Triglicéridos – Omega 3 y riesgo cardiovascular residual “La saga continua”

Triglicéridos – Omega 3 y riesgo cardiovascular residual  “La saga continua”

La reducción de la morbi-mortalidad por enfermedad Cardiovascular (ECV) es un desafío mundial. La carga de muerte y discapacidad debido a enfermedades cardio, cerebro y reno vasculares es cada vez mayor, un hecho notorio y que preocupa es que esta carga es más importante en países de medianos y bajos ingresos y sin duda, una

La reducción de la morbi-mortalidad por enfermedad Cardiovascular (ECV) es un desafío mundial.

La carga de muerte y discapacidad debido a enfermedades cardio, cerebro y reno vasculares es cada vez mayor, un hecho notorio y que preocupa es que esta carga es más importante en países de medianos y bajos ingresos y sin duda, una de las principales causas es el marcado aumento de la obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y riesgo cardiometabólico (RCM), factores todos asociados a disbalances socio-económicos, una  rápida urbanización y la migración del campo a las ciudades, el consumo de productos ultraprocesados  y el cambio hacia estilos de vida cada vez más sedentarios (1,2).

Hoy en día existen tratamientos eficaces y eficientes basados en evidencias muy consistentes y robustas para la reducción del riesgo cardio vascular (RCV), incluyendo agentes antiplaquetarios y antitrombóticos, tratamiento antihipertensivos y drogas hipolipemiantes incluyendo estatinas de alta intensidad, ezetimibe y los anticuerpos monoclonales contra  la convertasa  subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9).

Pero incluso con el mejor tratamiento y aún alcanzando las metas, persiste un considerable riesgo residual de ECV especialmente en individuos con RCM aumentado.

En los últimos 30 años se han consolidado los avances en el tratamiento de este tema y ha quedado claro que la dislipidemia, específicamente el colesterol contenido en las partículas de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) es uno de los principales factores de riesgo modificables para la ECV. (3) De allí que la reducción efectiva del C-LDL sea una de las principales metas a lograr cuando se habla de reducción de riesgo, pero subrayando lo dicho anteriormente, inclusive en los pacientes que llegan a valores definidos como meta, persiste un riesgo residual el cual es secundario a una serie de aspectos clínicos epidemiológicos y fisiopatológicos que son en diferente grado causa de este riesgo que persiste; pero hablando específicamente en el área de la lipidología, las concentraciones elevadas de lipo proteínas ricas en triglicéridos (LPRTG) y sus remanentes en pacientes en meta de C-LDL son causa importante de riesgo residual. (4)

La aceptación de estos hechos implica alinearse con el concepto de la medicina personalizada, dirigida a reducir el RCV global según características del paciente, no aplicando una receta única y en consecuencia escoger la terapia complementaria ideal para cada individuo. (5)

Integrando este marco conceptual con lo comentado arriba en relación a la obesidad, DMT2  y RCV salta a la vista que la dislipidemia aterogénica (DA), caracterizada por concentraciones elevadas de LPRTG, bajas concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL), valores de C-LDL normales o levemente elevados pero con un predominio de partículas LDL pequeñas y densas y elevación del colesterol no HDL (representando partículas portadoras de apolipoproteina B), es un coctel lipoproteico altamente aterogénico.  Por lo que la representa a un blanco ideal para mejorar el riesgo cardiovascular residual.

De hecho, se han llevado a cabo un sinfín de experimentos clínicos randomizados probando distintas estrategias farmacológicas por ejemplo Fibratos, Niacina y recientemente en forma específica el uso de ácidos grasos omega 3 (AGO3) con el objetivo de demostrar su utilidad en la reducción del RCV residual.

Escapa del objetivo de este editorial una discusión detallada de estos estudios, pero la percepción que se tenía en el ambiente clínico luego de sus publicaciones era que estas terapias incluyendo los AGO3 eran una estrategia fallida para reducir RCV.

Pero en Noviembre 2018 en el congreso del American Heart Association se presentó el estudio: REDUCEIT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial) (6) cuyos resultados son opuestos totalmente a esta percepción, demostrando una significativa reducción del 25 % de ECV mayores en pacientes que para ingresar al estudio debían tener valores bien controlados de C-LDL recibiendo terapia convencional (Estatinas sola o con Ezetimide) y concentraciones elevadas de LPRTG, los cuales recibieron con un diseño randomizado y doble ciego 4 gramos diarios de ésteres etílicos de ácido eicosapentaenoico (EPA).

¿Cuál es la causa de esta discrepancia? Los autores del estudio REDUCEIT, plantean que posiblemente sea la molécula utilizada en si lo que marque la diferencia ya que a diferencia de los estudios previos se utilizó una preparación exclusiva de EPA en lugar de una combinación de ésteres etílicos de AGO3: EPA y DHA.

Mi opinión particular es diferente totalmente, y mi planteamiento es que la diferencia radica de forma fundamental en el diseño de los estudios.

En los ensayos clínicos recientes, ASCEND por ejemplo en pacientes con DMT2 no se predefinió que los  pacientes para ingresar debían tener DA, de hecho solo el 14% de los pacientes tenían C-HDL bajo 40 mg y solo 35% tenían C-NoHDL elevado, (7) En el estudio VITAL, (8) presentado recientemente en el congreso de la Asociación Americana del Corazón en paralelo con el estudio REDUCEIT,  llevado a cabo en pacientes de prevención primaria, tampoco se definió en forma específica que los pacientes deberían tener para ser incluidos DA. Además, en ambos estudios la dosis utilizada de AGO3 fue solo de 1 gramo, a diferencia del estudio REDUCEIT donde la dosis fue de 4 gramos.

Es decir se estaba tratando a los pacientes inadecuados  con la  dosis inadecuada, mas específicamente  a pacientes sin hiper TG, sin dislipidemia aterogénica y posiblemente sin riesgo residual aumentado,  con  una  dosis utilizada de AGO3  muy baja  de apenas 1-2 g.

Para concluir el estudio REDUCEIT prueba en forma significativa que en los pacientes con RCV aumentado por tener DA el utilizar una dosis adecuada de AGO3 purificados de 4 gramos al día produce una significativa reducción de la morbimortalidad cardiovascular, por lo que en países como los nuestros en donde la DA es altamente prevalente esta estrategia debe tenerse en el arsenal terapéutico como una herramienta eficaz para reducir el riesgo residual ligado con la hipertrigliceridemia.

Bibliografía

1.) Ponte-Negretti Carlos I,, Isea-Perez Jesus E., Lorenzatti, Alberto Lopez-Jaramillo J. Patricio,  Wyss-Q FernandoS,International Journal of Cardiology 243 (2017) 516–5222.

2.) World Health Organization. Fact sheet. Obesity and overweight. 14 February 2018. http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (25 July 2018)

3.) Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Borén J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Landmesser U, Laufs U, Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ, Catapano AL. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38:2459-2572.

4.) Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology. Circ Res 2016;118:547-563.

5.) Patel KV, Pandey A, de Lemos JA. Conceptual framework for addressing residual atherosclerotic cardiovascular disease risk in the era of precision medicine. Circulation 2018;137:2551-2553..

6.) Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, Doyle RT Jr, Juliano RA, Jiao L, Granowitz C, Tardif JC, Ballantyne CM; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1812792.

7.) The ASCEND Study Collaborative Group N Engl J Med 2018; 379:1540-1550.DOI: 0.1056/NEJMoa1804989

8.) Manson JE for Vital Colaborative group. November 10, 2018DOI: 10.1056/NEJMoa1811403.

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