La Hidroclorotiazida ( HCTZ ) se usa desde 1957, y es actualmente la droga antihipertensiva más prescrita en el mundo.

La Clortalidona (CTLD) fue introducida en 1960 y en los setenta se encontraba entre las 200 drogas más prescritas en el mundo; pero para el 2002 era una droga de uso muy limitado. Las posibles causas no son claras, puede asociarse al temor de desarrollar hipokalemia, a la escasa disponibilidad de productos en combinación o la creencia de intercambiabilidad con HCTZ. La CTLD es una Ftalimidina y pertenece al grupo de los Diureticos tipo Tiazida o Thiazide Like   (clasificación controversial) junto a las Quinazolinas (Metolazona), Indolinas (Indapamida).

La mayoría de los médicos clínicos asumen que estas drogas son intercambiables, basados en:

-La aceptación de que “ comparten” el mecanismo de acción.

-Estudios iniciales que evaluaron dosis altas, no usadas actualmente.

-Estudios que no consideraron el control ambulatorio de la presión arterial en 24 hrs.

Sin embargo ello se basa en tradición y no en evidencia.

Diferencias entre HCTZ y CTLD:

Química molecular :

1.HCTZ: Las tiazidas se definen por un anillo en la molécula llamado benzotiadiazina, siendo el prototipo la Clorotiazida. La HCTZ es el 2H-1,2,4-benzotiadidiazina-7-sulfonamida, 6-cloro-3,4-dihidro-1,1-dioxido.

2.CTLD: No es una tiazida, es una Ftalimidina, que es un inhibidor de la anhidrasa carbónica relacionado químicamente a las Sulfonamidas. Su nombre químico es benzenosulfonamida, o 2-cloro-5-(2,3-dihidro-1-hidroxi-3-oxo-1H-isoindol-1-il). Dado lo anterior algunos autores no están de acuerdo con llamarla Thiazide Like¹.

Mecanismo de Acción:

La pregunta es si este mecanismo de acción diferente de la CTLD se traducirá en alguna relevancia clínica, y si es así, ¿es la HCTZ una buena alternativa² ?.

Los diuréticos tipo tiazida y tiazida similares comparten la afinidad por el cotransportador Na-Cl en el tubulo contorneado distal, inhibiendolo. La afinidad de CTLD duplica la de HCTZ.

En la administración aguda el efecto hipotensor (a dosis altas) se debe a la natriuresis y a la contracción del volumen circulante efectivo, además, incrementa la kaliuresis y la uricosuria. En la administración crónica el efecto hipotensor se relaciona a la disminución de la resistencia vascular periférica por varios mecanismos no dilucidados del todo aún, además, disminuye la uricosuria y la calciuria e incrementa la kaliuresis y la magnesiuria. En un efecto más que cinético, es dinámico.

Cuando comparamos la farmacocinética de los diuréticos tipo Tiazida (Clorotiazida, Hidroclorotiazida, Metilclorotiazida, Politiazida, Bendroflumetazida) vs los Thiazide Like (Clortalidona, Metolazona, Indapamida): La CTLD dado una alta concentración en eritrocitos y liberación lenta, conlleva a menor o nulo fenómeno de frenado o breaking phenomenon comparada con los otros diuréticos³.

Hay múltiples estudios que comparan HCTZ vs CTLD o frente a otros antihipertensivos con resultados disimiles pero en los últimos años parecía perder terreno la primera en comparación con la segunda opción, por ejemplo HCTZ en dosis de 12,5 y 25 mg al día, es significativamente menos eficaz que otros antihipertensivos evaluado por MAPA ⁴ .CTLD demostró ser tan buen antihipertensivo comp amlodipino y lisinopril⁵.

¿ Cuanto más potente es CTLD respecto a HCTZ  como droga antihipertensiva en monoterapia?:

Estudios clásicos sugieren que CTLD es alrededor de 1,5 a 2 veces más potente que HCTZ en disminuir la PA, sin embargo, estos estudios evaluaron las tiazidas a dosis altas que no son las actualmente utilizadas en la terapia antihipertensiva.

La dosis estimada de CTLD vs HCTZ: Para reducir la PAS en 10 mmHg: 8,6 vs 26,4 mg respectivamente y para reducir la PAD en 4 mmHg: 14 vs 20,8 mg respectivamente.⁶  

Por otro lado, CTLD e HCTZ mostraron una reducción similar de la PAS en el promedio de 24 hrs y durante la medición diurna, CTLD mostró un mejor control de la PAS nocturna respecto a HCTZ , en el MAPA. La PAS medida en el consultorio sobreestimó la respuesta antihipertensiva de la HCTZ .⁷

Al evaluar la adherencia de CTLD vs HCTZ, ésta fue mayor en CTLD, además de tener respuesta insuficiente a la HCTZ⁸.

Efectos Metabólicos:

Los diureticos tipo-tiazida y tiazida-similares, deterioran la tolerancia a la glucosa y causan Diabetes Mellitus tipo 2 incidente: en el estudio ALLHAT el grupo de CLTD 1,8 % y 3,5 % más que los grupos de Lisinopril y Amlodipino respectivamente (p <0,05). Elliot y Meyer (2007) un 30% de riesgo vs placebo⁹ y Messerli et al (2008) un 32 % más de riesgo vs placebo o Beta Bloqueador¹⁰.

La hiperglucemia incrementa la Insulino resistencia, la inhibición del uptake de glucosa y decrece la entrega de insulina, todo esto potenciado por la hipokalemia¹¹. Existe una asociación poderosa entre hiperglicemia e hipokalemia ( < 3,9 mmol/l)¹².

Los diureticos tipo-tiazida y tiazida similares se han relacionado claramente con el desarrollo de hipokalemia, hiponatremia, hipocloremia, hipomagnesemia, hiperuricemia, hipercalcemia, alcalosis metabólica e hiperlipidemia (CT, LDL, TG). El mecanismo parece ser dosis dependiente. La hipokalemia es particularmente peligrosa en el paciente con enfermedad arterial coronaria, ya que puede desencadenar arritmia fatal y paro cardiaco.

Dosis estimada de CTLD vs HCTZ para reducir el K⁺ 0,4 mmol/l: 11,9 vs 40,5 mg respectivamente y para incrementar acido úrico 36 µmol/l: 8,9 vs 12,3 mg respectivamente⁶.

Efectos pleitrópicos:

Los diuréticos tiazida-similares han demostrado proteger los órganos blanco independientemente de su efecto hipotensor. ^1,2,13.

-CTLD es mejor que Bendroflumetazida para disminuir la agregación plaquetaria, estimular angiogénesis y afectar la producción de factores proteicos celulares que estimulan el desarrollo de ECV.

-CTLD puede incrementar la producción de Oxido Nítrico, que es un vaso protector; las Tiazidas no.

-CTLD puede inhibir ciertas isoenzimas de Anhidrasa Carbónica > 10000 veces más que HCTZ.

-CTLD reduce la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) significamente más que HCTZ.

-CTLD reduce el TGF-β1 y TGF-β3, que han demostrado incrementar el depósito de colágeno y llevar a daño de órgano blanco e HVI.

 ¿Las diferencias Farmacológicas se traducen en menos eventos cardiovasculares?:

ALLHAT no demostró diferencia entre CTLD vs inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o Amlodipino para muerte por insuficiencia cardíaca (ICC) o infarto de miocardio (IAM) no fatal. Además, se reportó menos eventos combinados de ECV , Ictus e ICC para CTLD vs IECA. Análisis adicionales del ALLHAT demostraron que para CTLD su mayor efecto hipotensor fue más beneficioso que su efecto deletéreo sobre el metabolismo de carbohidratos: Los diabéticos no tuvieron más riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica (ERC) etapa V o de disminuir la tasa de filtrado glomerular (TFG) basal en un 50 % o más si se trataron con CTLD. Los pacientes que desarrollaron Intolerancia a la glucosa o DM2 durante el seguimiento no tuvieron mayor incidencia de eventos CV ni mortalidad cuando fueron tratados con CTLD vs IECA o bloqueadores de canales del calcio) BCC⁵.

SHEP no encontró un incremento en la mortalidad en pacientes que desarrollaron DM durante el estudio, recibiendo CTLD vs Placebo¹⁴.

En ANBP2 se reportó que los IECA son mejores que tiazidas para reducir morbimortalidad en varones ancianos, a pesar que HCTZ vs Enalapril lograron similar control de PA¹⁵.

Por otro lado, en MRFIT se mostró que los pacientes tratados con diuréticos tuvieron menor riesgo para desarrollar eventos cardiovasculares (CV)¹⁶. Además, se reportó que los pacientes tratados con CTLD tuvieron un riesgo 21% menor para desarrollar eventos CV que con HCTZ. CTLD también mostró diferencia con HCTZ en la PAS media, CT, LDL , Kalemia y uricemia ¹⁷.

En otro estudio, CTLD demostró una reducción del 21 % en los eventos CV respecto a HCTZ¹⁸ .

Todo lo anteriormente expuesto me hacía preferir CTLD por sobre HCTZ sin grandes vacilaciones, pero como “cambia todo cambia” como dice la canción, recientemente (on line el 17 de febrero 2020)  se publicó en la prestigiosa revista JAMA Internal Medicine un estudio que vuelve a fojas cero lo anteriormente descrito. El estudio en cuestión llamado Comparison of Cardiovascular and Safety Outcomes of Chlorthalidone vs Hydrochlorothiazide to Treat Hypertension¹⁹ :  A pesar de que las guías recomiendan CTLD sobre HCTZ para tratamiento de la hipertensión, estas drogas tienen similar efectividad y CTLD se asocia con un peor perfil de seguridad. Es conocido su mayor tiempo de acción y con esto tal vez mayor efectividad, y si agregamos estudios no randomizados que sugieren inconsistentemente una mayor efectividad y otros mayor efectos adversos.

Hripcsak et al condujeron un estudio observacional de cohortes comparativas usando bases de datos de reclamaciones administrativas y una colección de grabaciones electrónicas de salud con información desde Enero 2001 hasta Diciembre 2018 (red de base de datos LEGEND [ Large-Scale Evidence Generation and Evaluation in a Network of Databases]), un método que sirve para analizar datos de millones de registros electrónicos de salud en todo el mundo, desarrollado por el Observational Health Data Sciencies and Informatics (OHDSI),que tiene un centro de coordinación central en la Universidad de Columbia, LEGEND es un enfoque novedoso que podría transformar la forma en que usamos la evidencia del mundo real en la atención médica, en este sentido, LEGEND está ofreciendo diagnósticos complementarios que ayuden a los investigadores a comprender cuanto pueden confiar en la evidencia que han producido). Ellos utilizaron un Score de estratificación de propensión a gran escala, así como el control negativo y la calibración sintética de control positivo  para evaluar el  riesgo de eventos adversos entre los participantes con hipertensión quienes tomaron CTLD comparado con quienes tomaron HCTZ. 

Cociente de riesgo calibrado de eventos adversos entre pacientes tomando Clortalidona comparado con hidroclorotiazida

730.225 personas fueron incluidas en el estudio (promedio de edad [DS] de 51,5   [13,3] años), con una inclusión no habitual de 450.100 mujeres (61,6 %). 36.918 pacientes recibieron CTLD y 693.337 recibieron HCTZ. Los investigadores no reportaron diferencias significativas en el riesgo asociado de infarto al miocardio, hospitalización por falla cardiaca o stroke ( 95 % CI 0,85-1,17). Sin embargo, CTLD se asoció con un riesgo significativamente elevado para Hipokalemia ( HR= 2,72; 95 % CI, 2,38-3,12) y en general, las tasas de hipokalemia se mantuvieron más altas en pacientes que tomaron CTLD incluso cuando se administraron en dosis más bajas que la HCTZ, Hiponatremia ( HR= 1,31; 95 % CI, 1,16-1,47) y Falla Renal Aguda ( HR= 1,37; 95 % CI, 1,15-1,63) comparado con HCTZ. Además CTLD se asoció con un significativo riesgo elevado para Enfermedad Renal Crónica ( HR= 1,24; 95 % CI, 1,09-1,42) y Diabetes Mellitus tipo 2 ( HR= 1,21; 95 % , 1,12-1,3).

Casi el 95 % de los pacientes en el estudio fueron tratados primero con HCTZ, que era el diurético preferido para tratar la Hipertensión durante la mayor parte del estudio.

Comparado con HCTZ, los investigadores identificaron un riesgo significativamente bajo para ganancia anormal de peso asociado con CTLD ( HR= 0,73; 95 % CI, 0,61-0,86).

Este estudio no justificaría realizar el switch  de HCTZ a CTLD en un paciente que toma HCTZ, y obliga a ser muy estricto en monitorizar electrolitos y función renal en los pacientes que toman especialmente CTLD.

Lo ideal seria hacer un estudio clínico randomizado para tener más información de los riesgos asociados a cada droga ( se esta llevando a cabo un gran ensayo clínico aleatorio que comparará a estos medicamentos, y planifica inscribir a 13.500 pacientes con hipertensión y prevé que haya resultados el 2022, dirigido por the Veteran Affairs Office of Research and Development (DC,USA) , pero “la gracia” de este estudio es que refleja nuestro trabajo clínico en el “ Real world practice”.

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Bibliografía:

1.Chlorthalidine: Don’t call it “Thiazide-Like” anymore. Kurtz T.Hypertension.2010;56 (3) :335-37.

2.Hydrochlorothiazide: is it a wise choice ?. DiNicolantonio JJ.Expert Opin Pharmacother.2012; 13:807-814.

3.Use of diuretics in patients with hypertension. Ernest ME, and Moser M.N Engl J Med.2009;361:2153-64.

4.Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring: A metaanalysis of randomized trials. Messerli FH,et al.J Am Coll Cardiol.2011;57:590-600.

5.The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in hight-risk hypertensive patients randomized to angiotensin converterting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA .2002;288: 2981-97.

6.Meta-analysis of doce-response relationships for hydrochlorothiazide, chlorthalidone, and bendroflumethiazide on blood pressure, serum potassium and urate.Peterzon MA ,et al.Hypertension.2012;59(6):1104-9.

7.Comparative antihypertensive effects of hydrochlorotiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure.Ernest ME , et al.Hypertension.2006;47(3): 352-8.

8.The comparative effectiveness of hydrochlorothiazide and chlorthalidone in an observational cohort of veterans.Lund BC, Ernest ME.J Clin Hypertens (Greenwich).2012;14(9):623-9.

9.Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs:a network meta-analysis. Elliot WJ, Meyer PM. Lancet.2007; 369(9557): 201-7.

10.Risk/Benefit assessment of Beta-Blockers and Diuretics precludes their use for first-line therapy in hypertension. Messerli FH,et al . Circulation.2008; 117: 2706-2715.

11.Mechanism for blood pressure lowering and metabolici effects of thiazide and thiazide-like diuretics. Duarte JD, Cooper-Dehalff RM.Expert Rev Cardiovasc Ther.2010;8(6): 793-802.

12.Thiazide diuretics, potassium and the development of diabetes: a quantitative review. Zillich AZ,et al.Hypertension.2006;48:219-224.

13.Chlorthalidone decreases platelet aggregation and vascular permeability and promotes angiogénesis.Woodman R,et al.Hypertension.2010;56:463-470.

14.Effect of Treating Isolated Systolic Hypertension on the Risk of Developing Varius Types and Subtypes of Stroke. The Systolic Hypertension in the Elderly Program ( SHEP).Perry M, Dvis B, Price T,et al. 2000;284(4): 465-471.

15.The second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angiotensin.converting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. Wing L,et al. N Engl J Med.2003;348 (7):583-92.

16.Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Mortalityafter 10 ½ years for hypertensive patients in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. 1990;82 : 1616-28.

17.Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis. Dorsh MP , et al.Hypertension. 2011; 57 (4) : 689-94.

18.Chlorthalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events: systematic review and network meta.analyses. Roush GC, Holford TR, Guddati AK. 2012;59 (6) :1110-7.

19.Comparison of Cardiovascular and Safety Outcomes of Chlorthalidone vs Hydrochlorothiazide to Treat Hypertension. Hripcsak G, Suchard MA, Shea S, Chen R, You SC,  Pratt N , Madigan D, Krummholz HM, Ryan PB, Shuemie MJ.JAMA Interm Med.2020 Feb 17.doi : 10.1001/jamainternmed.2019.7454. [Epub ahead of print ].