¿Deberíamos utilizar levosimendan previo a una cirugía cardiovascular en pacientes con disfunción ventricular?

¿Deberíamos utilizar levosimendan previo a una cirugía cardiovascular en pacientes con disfunción ventricular?

El levosimendan es un fármaco inotrópico que favorece la unión selectiva de la troponina C al calcio, sin afectar la relajación, ni generar arritmias, ni aumentar el consumo de oxígeno. Además se describen para ella propiedades vasodilatadoras, cardioprotectoras y antiapoptóticas.[i] Desde el inicio de su infusión sus efectos hemodinámicos son progresivos, alcanzando su estabilidad a

El levosimendan es un fármaco inotrópico que favorece la unión selectiva de la troponina C al calcio, sin afectar la relajación, ni generar arritmias, ni aumentar el consumo de oxígeno. Además se describen para ella propiedades vasodilatadoras, cardioprotectoras y antiapoptóticas.[i] Desde el inicio de su infusión sus efectos hemodinámicos son progresivos, alcanzando su estabilidad a las 3 a 6 hs.[ii] Se utiliza clásicamente para los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, pero en este caso, la pregunta de la investigación es sobre la utilidad de su uso previo a la cirugía cardíaca con bomba de circulación extracorpórea.

El estudio LEVO-CTS es un estudio aleatorizado controlado con placebo en el que participaron 70 hospitales de Estados Unidos y Canadá. [iii] Su objetivo fue “evaluar la eficacia y seguridad del levosimendan en pacientes con fracción de eyección reducida sometidos a cirugía cardiovascular”. Incluyó pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 35% que serían operados de bypass coronario, válvula mitral, aórtica o combinada. No debían tener una miocardiopatía de otro origen que no sea la que motivó la cirugía correctiva, ni asistencia ventricular. El uso de otros inotrópicos y del catéter de la arteria pulmonar quedó a discreción de los investigadores. Los 849 pacientes fueron divididos en forma aleatorizada a recibir levosimendan (428 sujetos), iniciado una hora antes de la cirugía en la mayoría de los casos y mantenido por 24 hs,  o a placebo (421 sujetos).

El punto final primario del estudio fue la combinación de muerte a los 30 días, diálisis dentro de los 30 días, infarto perioperatorio o asistencia ventricular en los primeros 5 días. Se definió también un punto final co-primario usando sólo la muerte y la asistencia ventricular.

Se trató de un estudio negativo ya que 105 pacientes en el grupo levosimendan y 103 pacientes en el grupo placebo presentaron el punto final primario (25.5%, p= 0.9). Lo mismo ocurrió con el punto final co-primario. El levosimendan sólo demostró algún beneficio en los puntos finales secundarios: “aparición de síndrome de bajo volumen minuto” y “necesidad de un segundo intrópico más allá de las 24 hs.”

La mortalidad a los 90 días fue menor en los pacientes del grupo levosimendan pero sin alcanzar diferencia significativa por falta de poder estadístico (4.7% vs. 7.1%. HR 0.64; IC 95% 0.37-1.13; p= 0.1). Se hubiesen necesitado 3000 pacientes para contestar esta pregunta. El resto de los puntos que evaluaron la seguridad de la droga fueron similares al placebo.

Los investigadores concluyeron que: “el uso profiláctico de levosimendan no redujo el punto final primario”.

Un dato adicional interesante generador de hipótesis: En el análisis específico de mortalidad a 90 días del grupo de pacientes que fueron sometidos sólo a cirugía de bypass coronario, se observó una reducción significativa de la mortalidad (2.1% vs. 7.9%. HR 0.2 (IC95%, 0.1 – 0.06) p=0.0016. (Figura 1)

fig1

Analisis post-hoc del efecto sobre la mortalidad del levosimendan en comparación con placebo exclusivamente en los pacientes de cirugía de Bypass.

Comentarios y conclusiones personales:

Para quienes somos entusiastas en mejorar las condiciones perioperatorias de los pacientes con disfunción ventricular, el resultado del LEVO-CTS fue desilusionante. Podemos todavía argumentar que se trata de una droga segura, reduce el uso de otros inotrópicos y no incrementa la mortalidad (lo que no es poco cuando se habla de inotrópicos), e incluso puede bajarla específicamente en los pacientes sometidos a cirugía de bypass.

Algunas cuestiones por resolver: 1) ¿Podría haber redituado en mayor beneficio el inicio de la infusión unas 24 hs. antes de la cirugía; como se realizó en el estudio de Levin y col.? [iv] Eso beneficiaría hemodinámicamente al paciente logrando una mejor perfusión tisular, ritmo diurético y reducción de la sobrecarga hídrica, siempre y cuando no se encuentre con isquemia aguda. Tal como fue diseñado el LEVO-CTS, los beneficios del levosimendan deberían haber aparecido recién durante la circulación extracorpórea. 2) ¿Deberían estar adecuadamente protocolizados el manejo hemodinámico, el uso de otros inotrópicos, e incluso el uso del catéter de la arteria pulmonar, en lugar de quedar esto puntos críticos a criterio de los investigadores?

Finalmente, un metaanálisis recientemente publicado que incluye al estudio LEVO-CTS se observó una reducción de la mortalidad a largo plazo (RR 0.57. IC95%: 0.36-0.9). [v]

 

Figura 2.

Fig2

Análisis del efecto del levosimendan en pacientes con fracción de eyección menor al 30% que van a cirugía cardiovascular.

 

Si bien la evidencia dura no apoya aún el uso generalizado de ésta droga en los pacientes con mal ventrículo sometidos a cirugía, la evidencia sumada de múltiples estudios la posiciona como una droga segura y posiblemente útil en pacientes coronarios estables, actuando de puente, por su efecto prolongado, hasta la mejoría de la función ventricular lograda por la revascularización. Especialmente a ser tenida en cuenta en los centros de nuestro medio que no cuenten con asistencia ventricular.

[i] Pathak A, Lebrin M, Vaccaro A, Senard JM, Despas F. Pharmacology of levosimendan: inotropic, vasodilatory and cardioprotective effects. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2013 Oct;38(5):341–9.

[ii] Lilleberg J, Laine M, Palkama T, Kivikko M, Pohjanjousi P, Kupari M. Duration of the haemodynamic action of a 24-h infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. Eur J Heart Fail. 2007 Jan;9(1):75–82.

[iii] Mehta RH, Leimberger JD, van Diepen S, Meza J, Wang A, Jankowich R, et al. Levosimendan in Patients with Left Ventricular Dysfunction Undergoing Cardiac Surgery. New England Journal of Medicine. 2017 May 25;376(21):2032–42.

[iv] Levin R, Degrange M, Del Mazo C, Tanus E, Porcile R. Preoperative levosimendan decreases mortality and the development of low cardiac output in high-risk patients with severe left ventricular dysfunction undergoing coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass. Exp Clin Cardiol. 2012 Sep;17(3):125–30.

[v] Lee C-T, Lin Y-C, Yeh Y-C, Chen T-L, Chen C-Y. Effects of levosimendan for perioperative cardiovascular dysfunction in patients receiving cardiac surgery: a meta-analysis with trial sequential analysis. Intensive Care Medicine. 2017 Dec;43(12):1929–30.

 

Autores:

Dr. Horacio Fernandez

Dr. Jorge Bilbao

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2 Comments

  • Sebastian Nani
    agosto 3, 2018, 3:39 am

    El uso sistematico en malos Vi no tiene sentido, debieron evaluar IC preop y definir al grupo con IC limítrofe, 2.5 o menor, y a ese subgrupo si randomizar a levo vs placebo, xq ahi si encontramos diferencias. En FF hace unos años lo intentamos demostrar, no pudimos operativamente, pero si es una linea de seguimiento para esta noble droga q todavia no pudo ser debidamente reconocida por los sistematicos errores de diseño de todos los estudios a los q fue "sometida".
    Saludos querido amigo!

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    • Horacio Fernández@Sebastian Nani
      agosto 7, 2018, 8:00 pm

      De acuerdo con el comentario sobre el diseño que expresa el Dr. Nani (gran amigo) respecto de seleccionar para estos estudios aquellos pacientes que realmente nos preocupan por mostrarse críticos en el preoperatorio. Los que tienen IC límite o bajo, láctico elevado, alto proBNP, o insuficiencia cardíaca clínica. En los que pensamos que pueden necesitar un balón de contrapulsación pre o posoperatorio. O en quienes estamos pensando en usar algún otro inotrópico!!!. Al menos éste es seguro. Preguntaremos su opinión a otro amigo, y autor de uno de los primeros estudios de levosimendam es estos pacientes. El Dr. Ricardo Levín.

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