Evaluación y Tratamiento de Pacientes con Amiloidosis Cardiaca

Evaluación y Tratamiento de Pacientes con Amiloidosis Cardiaca

Posicionamiento Canadian Cardiovascular Society/Canadian Heart Failure Society En los últimos años ha resurgido el interés en torno a la amiloidosis cardiaca, como resultado de los avances en el diagnóstico no invasivo mediante gammagrafía cardiaca y el desarrollo de nuevos tratamientos, particularmente para la amiloidosis por transtiretina (ATTR). Este documento de la Sociedad Canadiense Cardiovascular y

Posicionamiento Canadian Cardiovascular Society/Canadian Heart Failure Society

En los últimos años ha resurgido el interés en torno a la amiloidosis cardiaca, como resultado de los avances en el diagnóstico no invasivo mediante gammagrafía cardiaca y el desarrollo de nuevos tratamientos, particularmente para la amiloidosis por transtiretina (ATTR). Este documento de la Sociedad Canadiense Cardiovascular y la Sociedad Canadiense de Insuficiencia Cardiaca proporciona recomendaciones para guiar el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad 1.

Fisiopatología y poblaciones afectadas.

En esta entidad, ciertas proteínas mal plegadas, se agrupan en depósitos fibrilares en el miocardio y otras estructuras cardiacas lo que resulta en una miocardiopatía infiltrativa. Los principales precursores proteicos en la amiloidosis cardiaca son las cadenas ligeras de inmunoglobulinas (AL) y la transtiretina (ATTR). La AL puede ocurrir en el contexto de discrasias de células plasmáticas. Hasta 50% de pacientes con AL tienen afección cardiaca, lo que confiere peor pronóstico.

La TTR o prealbúmina es una proteína tetramérica que se produce en el hígado principalmente, se encarga de transportar la tiroxina y la proteína ligada al retinol. La formación de amiloide por TTR puede deberse a mutaciones en el gen TTR (amiloidosis hereditaria ATTR – hATTR) pero también puede presentarse en pacientes de edad avanzada sin mutaciones (ATTR wild type – wtATTR). La amiloidosis cardiaca ATTR se ha encontrado en 13% de los pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de expulsión preservada, 16% de pacientes con estenosis aórtica severa a quienes se les realiza reemplazo valvular aórtico transcatéter (TAVR) y en 5% de pacientes con miocardiopatía hipertrófica. También se han reportado depósitos miocárdicos de ATTR en hasta 25% de individuos mayores de 80 años.

En la hATTR existen mutaciones en la secuencia de 127 aminoácidos que desestabilizan el tetrámero y hacen su agregación más eficiente2. La mutación Val122Ile es la causa más común de miocardiopatía por hATTR en Norteamérica y afecta a individuos de origen africano – caribeño. Se puede presentar como una miocardiopatía asilada con o sin neuropatía. Esta mutación está presente en 3 a 4% de los afroamericanos. La mutación Val30Met es la causa más común de polineuropatía amiloide familiar en Europa y Japón y puede tener un fenotipo mixto con miocardiopatía.

Presentación clínica y manifestaciones.

La insuficiencia cardiaca es la presentación clínica más común de los pacientes con amiloidosis cardiaca. El síncope, el ortostatismo, así como la necesidad de reducir o descontinuar el tratamiento antihipertensivo en pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial son frecuentes. También se puedefig1

En cuanto a las manifestaciones extracardiacas, los síntomas de disautonomía, manifestaciones gastrointestinales y la disfunción eréctil pueden presentarse en ambos subtipos. La neuropatía periférica afecta a ambos subtipos y puede ser el dato principal en algunos genotipos de hATTR. La presentación clásica es una polineuropatía sensitiva y motora bilateral que comienza en los miembros pélvicos y tiene patrón ascendente. El síndrome del túnel del carpo es muy común, frecuentemente es bilateral y puede presentarse años antes que la miocardiopatía. La ruptura del tendón del bíceps es más común en la wtATTR. Otras manifestaciones de la AL incluyen equimosis periorbitales, macroglosia y síndrome nefrótico.

fig2

En la Figura 2 se muestran cinco características importantes para la sospecha de amiloidosis cardiaca en presencia de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Una o más pueden estar presentes, sin embargo su ausencia no excluye el diagnóstico.

fig3

Evaluación de sospecha de amiloidosis cardiaca.

Los hallazgos electrocardiográficos clásicos incluyen complejos QRS de voltaje disminuido y un patrón de pseudoinfarto. La combinación entre QRS de voltaje disminuido y un incremento en el grosor de las paredes ventriculares es característica. Los biomarcadores séricos cardiacos, troponina y BNP/NTproBNP pueden estar persistentemente elevados. Algunos hallazgos ecocardiográficos frecuentes inespecíficos son: incremento del grosor de las paredes del VI, patrón de llenado mitral restrictivo y derrame pericárdico ligero. El patrón clásico del strain global longitudinal de “apical sparing” es un hallazgo más específico. La resonancia magnética cardiaca puede demostrar realce tardío con gadolinio en un patrón difuso transmural o subendocárdico. Un alto índice de sospecha clínica es fundamental para facilitar el diagnóstico temprano y preciso3.

Cuando se sospecha el diagnóstico de amiloidosis cardiaca es indispensable realizar la determinación de cadenas ligeras libres séricas así como electroforesis de proteínas con inmunofijación en suero y en orina ya que la presencia de proteína monoclonal debe hacernos sospechar en AL 1, 2, 3.

La gammagrafía cardiaca con difosfonatos marcados con 99mTc es de particular utilidad para el diagnóstico no invasivo de amiloidosis cardiaca ATTR en ausencia de proteína monoclonal4. Un resultado positivo se define como grado 2 o mayor (cuando la captación miocárdica del radiotrazador es igual o mayor a la captación ósea) o una captación del corazón en relación al tórax contralateral >1.5. Los compuestos marcados con 99mTc incluyendo el pirofosfato (99mTc-PyP), ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxilico (99m Tc-DPD), e hidroxi-metileno-difosfonato (99m Tc-HMDP) son altamente sensibles para esta indicación.

La biopsia endomiocárdica es el estándar de oro para determinar el subtipo de amiloidosis cardiaca y debe realizarse cuando los resultados de los estudios mencionados previamente arrojen resultados equívocos o la sospecha clínica sea alta a pesar de pruebas negativas. Las muestras se tiñen con rojo Congo, y los depósitos de amiloide muestran birrefringencia verde cuando se visualizan bajo luz polarizada. La identificación del subtipo requiere de inmunohistoquímica, inmunofluoresencia o microdisección por láser con espectrometría de masas.

Si se confirma ATTR es necesario realizar secuencia genética para diferenciar hATTR de wtATTR.

Fig4

Tratamiento de la amiloidosis cardiaca.

En los pacientes con amiloidosis cardiaca el tratamiento consiste en el manejo de las secuelas cardiacas y la prevención de mayor depósito de amiloide con terapias modificadoras de la enfermedad.

Tratamiento de las secuelas cardiacas. Los beta bloqueadores, IECAs, ARAs, bloqueadores de los canales de calcio y la digoxina no son bien tolerados en esta población. La restricción de sodio y el uso de diuréticos están recomendados como tratamiento de soporte en pacientes con IC. Se puede considerar el trasplante cardiaco pacientes selectos con IC avanzada. Existe una frecuencia elevada de trombos intracavitarios y de eventos tromboembólicos. Se recomienda la anticoagulación terapéutica en pacientes con fibrilación auricular y amiloidosis cardiaca, en ausencia de contraindicaciones. También se recomienda la realización de ecocardiograma transesofágico antes de cardioversión eléctrica, sin importar la duración de la anticoagulación o la arritmia. Los pacientes con amiloidosis cardiaca tienen mayor riesgo de muerte súbita cardiaca. Se puede realizar implantación de desfribrilador automático implantable a los pacientes con indicaciones estándar para prevención secundaria y puede individualizarse la decisión en el caso de prevención primaria.

Terapia modificadora de la enfermedad. En la AL, el objetivo es suprimir la producción anormal de cadenas ligeras con quimioterapia, particularmente con inhibidores de proteosoma, inmunomoduladores, anticuerpos monoclonales y trasplante de médula ósea (en sujetos elegibles)5.

En el caso de ATTR, la progresión de la enfermedad puede enlentecerse o prevenirse con nuevas terapias. Tafamidis es un estabilizador de TTR oral que se une a los tetrámeros de TTR circulantes y previene su degradación a monómeros amiloidogénicos inestables. En el estudio ATTR-ACT, se aleatorizaron 441 pacientes con amiloidosis cardiaca por ATTR al tratamiento con tafamidis o placebo. En 30 meses de seguimiento, el tratamiento con tafamidis se asoció a una reducción de 32% de mortalidad y una reducción del 30% de hospitalización. Este beneficio fue mayor para los pacientes con clase funciona NYHA I-II6.

Inotersen y Patisiran son agentes silenciadores del RNA del TTR que previenen la producción hepática de TTR. Ambos han tenido buenos resultados en pacientes con hATTR con polineuropatía7.

Otros agentes que posiblemente modifican la enfermedad incluyen: diflunisal, la combinación de doxiciclina y TUDCA (Ácido tauroursodeoxicólico) o ursodiol (ácido ursodeoxicólico) y EGCG (epigallocatechin 3-gallate; extracto de té verde).

Fig5

El pronóstico de estos pacientes depende del subtipo, y la extensión de la afección cardiaca así como del daño a otros órganos. La troponina y los niveles de péptidos natriuréticos son uno de los predictores más importantes de sobrevida en pacientes con amiloidosis AL y ATTR. Este documento recomienda la estratificación de riesgo de los pacientes con amiloidosis cardiaca con modelos validados como el de la Mayo Clinic.

Conclusiones.

El panorama de los pacientes con amiloidosis cardiaca ha cambiado gracias a los avances en la evaluación diagnóstica y el surgimiento de nuevas terapias tanto para AL como para ATTR. El diagnóstico preciso es fundamental para establecer el plan terapéutico. Estos avances, sin duda, imponen nuevos retos y cuestionamientos, sin embargo, constituyen también una esperanza para mejorar el pronóstico de los pacientes con amiloidosis cardiaca.

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Referencias:

1.Fine NM, Davis MK, Anderson K, Delgado DH, et al. Canadian Cardiovascular Society / Canadian Heart Failure Society Joint Position Statement on the Evaluation and Management of Patients with

2.Cardiac Amyloidosis. Can J Cardiol. 2020; 36(3): 322-334. doi: 10.1016/j.cjca.2019.12.034.

3.Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, et al. Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2019; 73: 2872-91.

4.Witteles RM, Bokhari S, Damy T, et al. Screening for Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy in Everyday Practice. J Am Coll Cardiol HF. 2019; 7: 709-16.

5.González-López E, López-Sainz A, Garcia-Pavia P. Diagnóstico y tratamiento de la amiloidosis cardiaca por transtiretina. Progreso y Esperanza. Rev Esp Cardiol. 2017: 70(11): 991-1004.

6.Witteles RM, Liedtke M. AL Amyloidosis for the Cardiologist and Oncologist. J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2019; 1: 117-30.

7.Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018; 379: 1007-16.

8.Zhang KW, Stockerl-Goldstein KE, Lenihan DJ. Emerging Therapeutics for the Treatment of Light Chain and Transthyretin Amyloidosis. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science. 2019; 4: 438-48.

 

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