Por décadas, la comunidad científica ha intentado arrojar luz sobre si las variaciones en la presentación clínica y la respuesta al tratamiento en varias enfermedades cardiovasculares (ECV) en hombres y mujeres, se debe a diferencias en los patrones biológicos o a convenciones sociales y culturales que determinan diferentes actitudes hacia el diagnóstico y tratamiento de las mismas.

Un análisis reciente de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) destacó que hay una representación poco significativa de mujeres en ensayos clínicos que involucran enfermedad coronaria, síndrome coronario agudo (SCA) e infarto de miocardio (IM)¹. A pesar de haberse realizado orientación formal sobre la inclusión de mujeres en ensayos clínicos, este problema permanece lejos de ser resuelto. Es bien conocido que las mujeres en comparación con los hombres, al ser diagnosticadas de ECV, son más añosas, tienen más comorbilidades (diabetes, hipertensión arterial [HTA], insuficiencia renal, enfermedades inflamatorias), tienen más disfunción física y/o cardíaca y peor calidad de vida².

En la mayoría de las ECV existen diferencias anatómicas y/o fisiopatológicas que deben ser consideradas para lograr un tratamiento exitoso. Las mujeres con SCA tienen menos enfermedad obstructiva coronaria, pero se asocian a enfermedad microvascular, disección espontánea y otras, que pueden requerir tratamiento antitrombótico diferente que aquellos sometidos a angioplastia por enfermedad obstructiva^3,4.

La subutilización de los tratamientos basados en la evidencia en mujeres, tanto fármacos (Ácido Acetilsalicílico [AAS], betabloqueantes) así como procedimientos invasivos, se asocian a peores resultados⁵.

Desde los inicios del tratamiento percutáneo de la cardiopatía isquémica, se ha observado que las mujeres tienen más complicaciones vinculadas a los procedimientos. Disecciones arteriales (en vasos flexuosos y de menor diámetro); complicaciones hemorrágicas, vinculado a los accesos femorales, siendo el sexo femenino un predictor independiente⁶.  El aumento de complicaciones ha generado la percepción de que las mujeres tienen menos beneficios y más riesgo de hemorragia con doble antiagregación plaquetaria (DAPT).

En el estudio realizado por Berry NC, y col., los autores examinaron si había diferencias de género sobre los riesgos y beneficios del tratamiento prolongado con DAPT después del implante de stents coronarios⁷. De 11648 pacientes, las mujeres (N = 2925, 25,1%) con respecto a los hombres: eran mayores, con mayor prevalencia de comorbilidades (diabetes mellitus, HTA, accidente cerebrovascular (ACV), historia de insuficiencia cardíaca, enfermedad arterial periférica y cáncer); y tasas más bajas de SCA, IM y revascularización previa (angioplastia y cirugía). A los 12 a 30 meses, las mujeres tuvieron similar tasa de isquemia ajustada y eventos hemorrágicos que los hombres. Los efectos de la terapia continua con tienopiridina no difirió significativamente por sexo para la trombosis del stent (mujeres: riesgo relativo [HR], 0,54; Intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,22-1,36; hombres: HR, 0,26; IC del 95%, 0,15-0,44; interacción P = 0.17), IM (mujeres: HR, 0,75; IC del 95%, 0,50-1,14; hombres: HR, 0,46; IC del 95%, 0,36-0,60; interacción P = 0.052), principales efectos adversos cardiovasculares y eventos cerebrovasculares (mujeres: HR, 0.87, IC 95%, 0.62-1.22, hombres: HR, 0.70, IC 95%, 0.58-0.85; interacción P = 0.26) y hemorragia (mujeres: HR, 1.45, IC del 95%, 0.88-2.40; hombres: HR, 1,78; IC del 95%, 1,28-2,49; interacción P = 0.50). A su vez, el DAPT score fue igual de eficaz en hombres y mujeres para predecir el beneficio isquémico versus el riesgo hemorrágico. Los autores concluyeron que las mujeres y hombres sometidos a un implante de stent coronario pasibles de DAPT prolongada, tenían riesgos similares de isquemia y sangrado.

El estudio DAPT⁸, fue un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego diseñado para evaluar la efectividad de la terapia continua con tienopiridina versus (vs) placebo en pacientes tratados con AAS que habían completado 12 meses de DAPT después del implante de stent coronario con stents liberadores de medicamento o stents metálicos. La primera etapa de 12 meses fue abierta. A los 12 meses, los pacientes que no habían tenido un MACCE (definido como el compuesto de muerte, IM o ACV), revascularización repetida, hemorragia moderada o grave (GUSTO) y que cumplieron con el tratamiento con DAPT, eran aleatorizado en una proporción de 1:1 a la doble antiagregación continua o placebo por 18 meses adicionales. Ambos tratamientos continuaron la terapia con AAS.

Durante el período inicial de 12 meses de seguimiento, las mujeres tuvieron mayores tasas de eventos (14% vs 11,1%; P <0.001); muerte (1,7% vs 1.2%; P <0.001), IM (3.5% vs 2.5%; P <0.001) y ACV (1.0% vs 0.7%; P = 0.02); así como mayores tasas de hemorragia moderada / grave (3,9% vs 2.3%; P <0.001) e incumplimiento o interrupción de  la terapia con tienopiridina (7.2% vs 5.9%; P <0.001) que los hombres. Todos los eventos ajustados, con excepción de la muerte, se mantuvieron más alto en las mujeres. Las tasas de trombosis del stent (0,6% vs 0,5%; P = 0,66) y nueva revascularización (7,7% vs 7,1%; P = 0.11) fueron similares entre ambos sexos.

Estos claros criterios de exclusión generaron un sesgo en el grupo estudiado, por tener las mujeres mayores eventos en el primer año de tratamiento; representaron el 27,9% del grupo inicial y el 25,1% del grupo estudiado. Este estudio post hoc, nos muestra que, una vez superado este año inicial sin eventos, la DAPT es igual de beneficiosa en ambos sexos. Esto es de suma importancia ya que, si bien el establecer la duración adecuada del tratamiento antiagregante no siempre es fácil, y supone un reto encontrar el equilibrio entre el riesgo hemorrágico y el riesgo isquémico, sobre todo en pacientes con IM previo y alto riesgo cardiovascular, el sexo del paciente no debe influir en las decisiones. Este estudio también nos aporta una herramienta para establecer la duración adecuada de la DAPT, el DAPT score. Parece claro que los pacientes con puntuaciones altas de DAPT score ≥2, independientemente de su sexo, se beneficiarán del doble tratamiento más allá del año después de la colocación del stent coronario.

Sin embargo, posee algunas limitaciones que deben ser tomadas en cuenta. En primer lugar, nos encontramos ante un análisis post-hoc de otro estudio, y no ante un estudio prospectivo, por lo que la validez del mismo es menor. En segundo lugar, el sesgo generado por los criterios de exclusión antes mencionados, limita la utilidad en la práctica clínica diaria.

Dado que las mujeres reciben menos terapias basadas en la evidencia, estos hallazgos proporcionan información importante para apoyar el uso de estos potentes tratamientos en mujeres y hombres con indicaciones para el uso. El sexo del paciente no debe ser un factor primario en la consideración del tratamiento a realizar y no debe influir en la toma de decisiones al respecto. En última instancia, un enfoque personalizado es lo que generará mejores resultados. Es necesario diseñar y llevar a cabo ensayos con evidencia de alta calidad que permiten validar estos hallazgos. 

  – Ver link AQUI

REFERENCIAS

1. Scott PE, Unger EF, Jenkins MR, Southworth MR, McDowell TY, Geller RJ, Elahi M, Temple RJ, Woodcock J. Participation of women in clinical trials supporting FDA approval of cardiovascular drugs. J Am Coll Cardiol. 2018; 71:1960–1969.

2. Andra L. Blomkalns AL, Chen SY, Hochman JS, Peterson ED, Trynosky K, Diercks DB, Brogan GX, Boden WE, Roe MT, Ohman EM, Gibler WB, Newby LK, for the CRUSADE Investigators. Gender Disparities in the Diagnosis and Treatment of Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes Large-Scale Observations from the CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines) National Quality Improvement Initiative. J Am Coll Cardiol 2005;45: 832–7.

3. Pepine CJ, Kerensky RA, Lambert CR, Smith KM, Von Mering GO, Sopko G and Bairey Merz CN. Some Thoughts on the Vasculopathy of Women with Ischemic Heart Disease. J Am Coll Cardiol 2006;47 (3 suppl): S30-5. DOI: 10.1016/j.jacc.2005.09.023.

4. Spatz ES, Curry LA, Frederick A. Masoudi FA, Zhou S, Strait KM, Cary P. Gross GP, Jeptha P. Curtis JP, Lansky AJ, Soares Barreto-Filho JA, Lampropulos JF, Bueno H,  Chaudhry SI,

D’Onofrio G, Safdar B, Dreyer RP, Murugiah K, Spertus JA, Harlan M. Krumholz HM. The Variation in Recovery: Role of Gender on Outcomes of Young AMI Patients (VIRGO) Classification System A Taxonomy for Young Women with Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2015; 132:1710-1718.

5. Jneid H, Fonarow GC, Cannon,MC, Hernandez AF, Palacios IF, Maree AO, Quinn Wells Q, Bozkurt B, LaBresh K, Liang L, Hong Y, Newby LK, Fletcher G, Peterson E, Wexler L; for the Get With the Guidelines Steering Committee and Investigators. Sex Differences in Medical Care and Early Death After Acute Myocardial Infarction. Circulation 2008;118;2803-10.

6. Doyle BJ, ting HH, Bell MR, Lennon RJ, Mathew V, Singh M, Holmes DR, Rihal CS. Major femoral bleeding complications after percutaneous coronary intervention. Incidence, predictors, and impact on long-term survival among 17,901 patients treated at the Mayo Clinic From 1994 to 2005. J Am Coll Cardiol Intv 2008; 1:202-9.

7. Berry NC, Kereiakes DJ, Yeh RW, Steg PG, Cutlip DE, Jacobs AK, Abbott JD, Hsieh WH, Massaro JM, Mauri L; on behalf of the DAPT Study Investigators. Benefit and risk of prolonged DAPT after coronary stenting in women: results from the DAPT Study. Circ Cardiovasc Interv. 2018;11:e005308. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.117.005308.

8. Mauri L, Kereiakes DJ, Normand SL, Wiviott SD, Cohen DJ, Holmes DR, Bangalore S, Cutlip DE, Pencina M, Massaro JM. Rationale and design of the dual antiplatelet therapy study, a prospective, multicenter, randomized, double-blind trial to assess the effectiveness and safety of 12 versus 30 months of dual antiplatelet therapy in subjects undergoing percutaneous coronary intervention with either drug-eluting stent or bare metal stent placement for the treatment of coronary artery lesions. Am Heart J. 2010;160:1035, 1041.e1–1041, 1041.e1. doi: 10.1016/j.ahj.2010.07.038.