Inhibidores del punto de control inmunitario y toxicidad cardiovascular

Inhibidores del punto de control inmunitario y toxicidad cardiovascular

Una de las mayores revoluciones contra el cáncer versus la seguridad cardiovascular. La toxicidad cardiovascular relacionada con este nuevo tratamiento fue revisada en un artículo publicado en septiembre de 2018 en la revista Lancet. En esta revisión, se discute epidemiologia, efectos secundarios, así como presentación clínica, subtipos, factores de riesgo y posibilidades de tratamiento. En

Una de las mayores revoluciones contra el cáncer versus la seguridad cardiovascular.

La toxicidad cardiovascular relacionada con este nuevo tratamiento fue revisada en un artículo publicado en septiembre de 2018 en la revista Lancet. En esta revisión, se discute epidemiologia, efectos secundarios, así como presentación clínica, subtipos, factores de riesgo y posibilidades de tratamiento.

En la actualidad, los Inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) se consideran una de las terapias más prometedoras en la lucha contra el cáncer, y para entender mejor, es importante recordar que una de las características principales de muchos tipos de cánceres es la capacidad de reducir la respuesta inmune del huésped y, permitir la proliferación y diseminación de las células cancerígenas. Los ICI bloquean los receptores inhibitorios expresados ​​en los linfocitos T, como el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) o su ligando, el ligando de muerte celular programada 1 (PDL- 1), que impiden la activación de la respuesta inmunológica del huésped.

Los primeros estudios clínicos de inmunoterapia mostraron resultados positivos impresionantes para las enfermedades malignas con inestabilidad de microsatélites, cáncer refractario, metastásico y avanzado. Estos resultados llevaron a la acelerada aprobación de los ICI para varios tipos de cáncer por las agencias reguladoras, incluyendo la americana (FDA) y europea (EMA).

El aumento de la respuesta inmune por ICI lleva a la activación de la respuesta de las células T sistémicas produciendo diversas toxicidades autoinmunes. Algunas reacciones adversas comunes son fatiga, erupciones cutáneas, trastornos gastrointestinales, aumento de transaminasas, entre otras. La toxicidad cardíaca mediada por la respuesta inmune es rara, estudios muestran una incidencia del 0,9% de miocarditis, pero cuando presente, puede ser fatal hasta en el 50% de los casos, siendo importante el diagnóstico precoz.

Los ICI pueden ser la causa de la descompensación de una enfermedad cardíaca de base (preexistente), o llevar a un empeoramiento de la misma.

Pueden ocurrir también otras formas de compromiso cardiovascular como infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular, disfunción ventricular no inflamatoria, pericarditis, derrame pericárdico, parada cardiorrespiratoria y enfermedades del sistema de conducción incluyendo bloqueos, bradicardia y taquicardias.

El tratamiento oncológico generalmente sigue protocolos secuenciales después de la progresión o resistencia de la enfermedad llevando a una próxima fase de terapia. Muchos pacientes con cáncer metastásico reciben varios tratamientos antes de iniciar ICI, algunos de ellos cardiotóxicos que, al deteriorar el músculo cardíaco, pueden llevar a la exposición de antígenos cardíacos y desarrollar respuestas inmunes subclínicas específicas que se pueden potenciar con el inicio de ICI.

En relación a la miocarditis relacionada con la inmunoterapia, se observó que su aparición es precoz (el 64% de los casos ocurrieron después de la primera o segunda dosis de ICI) y que el principal factor de riesgo fue el uso combinado de dos ICIs.

La presentación clínica de la miocarditis puede ser variada y manifestarse con condiciones graves como insuficiencia cardíaca aguda, edema agudo de pulmón, shock cardiogénico, falla multiorgánica y arritmias ventriculares.

La fisiopatología no está totalmente clara, pero estudios que analizaron el componente celular inflamatorio, confirmaron la presencia de células TCD4 +, CD8+ y macrófagos, lo que es consistente con el mecanismo de acción de los ICI y soportan la hipótesis de que la respuesta de las células T es responsable por la miocarditis, a pesar de ser terapéutica contra el tumor. Los hallazgos de una nueva disfunción ventricular, aumento de biomarcadores cardíacos, evidencia de inflamación activa del miocardio en la resonancia magnética (RM), PET-CT cardiaco o en la biopsia cardíaca, fueron importantes para el diagnóstico de miocarditis por ICI. Algunos efectos tóxicos no cardiacos como miositis y miastenia gravis fueron diagnosticados en cerca de la mitad de los pacientes con miocarditis.

El tratamiento con ICI también puede llevar a afectación del ventrículo izquierdo, generalmente asociados a cardiomiopatía dilatada, sin evidencias de miocarditis, representando deterioro funcional, sin aumento de troponina, alteración en el PET-CT, RM o en la biopsia cardiaca. Otra forma de disfunción izquierda aguda asociada al uso de ICI es el síndrome de Takotsubo, que no se sabe si ocurre por el efecto directo del ICI en el miocardio o en la vasculatura coronaria o por un efecto indirecto de la liberación de altas concentraciones de epinefrina o norepinefrina circulantes.

El síndrome coronario agudo debe ser considerado como diagnóstico diferencial en todo paciente en uso de ICI con elevación de troponina. El IAM mediado por inmunoterapia no tiene un mecanismo completamente conocido pero se sabe que las enfermedades inflamatorias crónicas aceleran el desarrollo de aterosclerosis y pueden causar ruptura de placas. Además, condiciones inflamatorias agudas, como infecciones, también desencadenan ruptura de la placa aterosclerótica y consecuentemente pueden provocar IAM. Otra posible explicación es la vasculitis coronaria mediada por células T en ausencia de aterosclerosis.

Varias enfermedades inflamatorias sistémicas como la polimiositis, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la sarcoidosis se asocian a alteraciones cardiacas. La inflamación valvular autoinmune debe ser prontamente sospechada en casos de deterioro agudo de la función valvular, ya que la intervención precoz es importante para garantizar que no haya reactivación de la valvulitis o endocarditis durante el tratamiento con ICI.

Algunos puntos importantes fueron observados en dos estudios de cohortes (Escudier M & cols. Y Mahmood SS & cols.), el péptido natriurético cerebral (BNP) aumentado se mostró como un buen marcador de seguimiento de cardiotoxicidad y la troponina fue útil en la detección de miocarditis, pero fue positiva sólo en el 46% de los casos de cardiotoxicidad, demostrando no ser tan sensible como BNP. La alteración de la troponina puede reflejar la diferencia entre los efectos cardiotóxicos mediados por inflamación (BNP y troponina elevados) o los efectos cardiotóxicos funcionales no inflamatorios (BNP elevado y troponina normal). Por último, la RM puede no tener sensibilidad para diagnosticar miocarditis, aunque los hallazgos en la imagen pueden reflejar los diferentes subtipos de disfunción ventricular izquierda mediada por ICI (inflamatorio o funcional).

En la revisión, los autores describieron tres formas de manejo de las complicaciones cardíacas asociadas a la inmunoterapia basadas en la opinión de especialistas: en primer lugar, evaluar la seguridad del paciente y la interrupción del tratamiento con ICI es una decisión conjunta entre cardio-oncología y oncología. En segundo lugar, priorizar el tratamiento convencional de las complicaciones cardíacas desencadenadas y realizar un acompañamiento cardiológico cercano del paciente que permanezca en uso de ICI. El tercer enfoque, es el uso de inmunosupresores que se emplean de acuerdo con la intensidad de la cardiotoxicidad. El uso de altas dosis de corticoides resulto en una regresión de hasta 67% de los cuadros de disfunción ventricular y se indica hasta la estabilización clínica, seguida por una dosis de mantenimiento. Si no hay respuesta con la corticoterapia (control y recuperación insuficientes después de 48h), debe considerarse inmunosupresión de segunda línea con micofenolato mofetil o infliximab.

Si la condición continúa siendo refractaria, el diagnóstico debe ser reconsiderado y el uso de inmunoglobulina podría ser empleado en casos extremos.

En cuanto a las estrategias de vigilancia de los efectos cardiotóxicos mediados por ICI, aún no existen algoritmos basados ​​en evidencias que demuestren que la detección precoz de los efectos cardiotóxicos tiene impacto en las complicaciones graves y potencialmente letales. Los autores sugieren una estrategia para vigilancia según se describe en la tabla 2. Dosificación de BNP, troponina cardíaca y realización de ECG al inicio y antes del 2º, 3º y 4º ciclos en pacientes de mayor riesgo. No todos los pacientes tienen el mismo riesgo de efectos cardiotóxicos, la individualización del enfoque para los diferentes pacientes con base en su evaluación de riesgo basal puede ser relevante. Se han reportado numerosos factores de riesgo para el desarrollo de efectos cardiotóxicos mediados por ICI en las cohortes y casos publicados hasta el momento. El factor de riesgo con la evidencia más directa es el uso de una combinación de ICIs o ICI con otra droga cardiotóxica. Debe considerarse una evaluación inicial para todos los pacientes, y un protocolo de vigilancia ofrecido a los pacientes con factores de riesgo, con foco en las primeras semanas de tratamiento, que parece ser el período de mayor riesgo. El análisis de factores genéticos, la expresión de antígenos cardíacos en muestras de tumores, o la presencia de clones de células T activos contra antígenos cardíacos son interesantes, pero no están rutinariamente disponibles en la práctica clínica.

La complejidad de este campo está creciendo rápidamente con estudios en una amplia gama de neoplasias malignas sólidas y hematológicas, aumentando las combinaciones de tratamiento con más de un ICI y con otras terapias contra el cáncer (incluyendo aquellas con efectos cardiotóxicos conocidos). Estrategias como mejorar la concientización sobre la cardiotoxicidad son importantes y deben ser adoptadas, dada las posibles consecuencias, pero no debe ser exagerado, pues la incidencia de complicaciones graves es baja. Se necesita todavía de investigaciones para aclarar muchas cuestiones no respondidas, incluyendo la verdadera incidencia de efectos cardiotóxicos de los ICI; las diferentes manifestaciones y tipos clínicos de cardiotoxicidad; la fisiopatología; las terapias apropiadas para tratar y prevenir los efectos cardiotóxicos mediados por ICI; las estrategias de vigilancia apropiadas; escenarios apropiados para reinicio de ICI después de efectos cardiotóxicos; las complicaciones a largo plazo para los sobrevivientes de cáncer si desarrollan una nueva enfermedad miocárdica; proporcionar cuidados coordinados para estos pacientes y atender a la creciente demanda de servicios especializados de cardio-oncología.

Una mayor comprensión de los efectos cardiotóxicos mediados por ICI también ofrecería nuevos insights sobre la biología cardiovascular, que podrían transferirse para la comprensión de otras enfermedades del corazón, particularmente enfermedades autoinmunes cardíacas para las cuales la comprensión actual es todavía inadecuada.

Ariane Vieira  Scarlatelli Macedo 1, Patrícia Tavares Filipe Marcatti 2, Adriana Marcela Mazo Gomez2

  • Centro Paulista de Oncologia, Sao Paulo , Brazil
  • Rede Mater Dei de Saude , Belo Horizonte, Brazil

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