La HF se caracteriza por ser una enfermedad genética de transmisión autosómica dominante o co-dominante con un patrón de penetrancia mayor del 90%. La mayoría de las familias muestra un patrón de transmisión heterocigótico.

Autores: Pablo Corral¹, Maria Gabriela Matta¹, Laura Schreier²

¹ Universidad Fasta. Facultad de Medicina. Cátedra de Farmacología. Mar del Plata, Argentina

² Universidad de Buenos Aires, Facultad de Farmacia y Bioquimica, Departamento de Bioquimica Clinica, Laboratorio de Lipidos y Aterosclerosis-Hospital de Clinicas, INFIBIOC-UBA, Argentina

A nivel mundial, dentro de las enfermedades crónicas no transmisibles, la enfermedad cardiovascular sigue siendo la más frecuente. En el año 2017 fue responsable de aproximadamente 17.8 millones de muertes, siendo el 84.9% de estos fallecimientos secundarios a la suma de cardiopatía y enfermedad cerebrovascular isquémica.¹ La hipercolesterolemia -específicamente relacionada al aumento del colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad- (cLDL) es el principal factor de riesgo para la aterosclerosis y, por ende, de carga de enfermedad global cardiovascular tanto en el mundo desarrollado como en vías de desarrollo². En Argentina, en la población general se encontró por análisis bioquímico una prevalencia de hipercolesterolemia de 17.4% en hombres y del 16.7% en mujeres. Por otro lado, el porcentaje de sujetos con hipercolesterolemia que conocían su condición fue del 37.3 [IC 95% 32.8-41.9] y aún más preocupante, sólo el 11% se encontraba en tratamiento farmacológico.³  En cuanto a los pacientes con cardiopatía isquémica, sólo uno de cada cuatro sujetos tomaba estatinas alcanzando niveles de cLDL subóptimos.⁴ Recientemente, se ha publicado los resultados de la 4^ta Encuesta Nacional de Factores de Riesgo, encontrándose por auto-reporte una prevalencia de “colesterol alto” en el 28% de los participantes.⁵

La hipercolesterolemia severa se define por niveles de cLDL > 190 mg/dL en adultos y cLDL > 160 mg/dL en población pediátrica; esta condición tiene indicación de tratamiento farmacológico intensivo y obliga a considerar a la Hipercolesterolemia Familiar (HF) como potencial causal.

La HF se caracteriza por ser una enfermedad genética de transmisión autosómica dominante o co-dominante con un patrón de penetrancia mayor del 90%. La mayoría de las familias muestra un patrón de transmisión heterocigótico. En muy raras ocasiones este patrón es homocigoto, dando lugar a elevaciones extremas del cLDL; estos individuos desarrollarán aterosclerosis acelerada con enfermedad cardiovascular precoz y alta mortalidad dentro de las primeras dos décadas. Entre los defectos genéticos asociadas a la HF se incluyen las mutaciones o variantes en el receptor de LDL, en la apolipoproteína B y en la proproteína convertasa subtilisina/kexin tipo 9.⁶

Lo más llamativo de esta enfermedad es que desde los estudios de Goldstein y cols. fue considerada la alteración monogénica más frecuente en el ser humano, con una prevalencia de 1:500 en su forma heterocigota y uno de cada millón en su forma homocigota. Sin embargo, en la última década se realizaron estudios tanto en población general como en población con enfermedad cardiovascular establecida, encontrándose una prevalencia mayor de lo que se estimaba.⁷

Este año se publicaron, casi en simultáneo, dos metanálisis que evaluaron la prevalencia de HF ya sea en población general o en población especial (enfermedad cardiovascular o hipercoletesterolemia). El primero publicado en marzo por el grupo Danés , incluyó la evaluación de 10.921.310 participantes de población general detectándose una prevalencia  de  1:313  [(0.32% (IC 95%: 0.26% – 0.39%)]; en 84.479 pacientes con antecedentes de cardiopatía isquemia la prevalencia fue de 1:31, diez veces mayor [(3.2% (IC 95%: 2.2% – 4.3%); en el grupo de 31.316 pacientes con enfermedad cardiovascular prematura la prevalencia fue de 1:15,  veinte veces mayor [(6.7% (IC 95%: 4.9%- 8.7% ) y por último, fue veintitrés veces mayor en aquellos que presentaban hipercolesterolemia severa con una prevalencia estimada en 1:14  [(7.2% IC 95%: 4.6% – 10.8%)] en una población final de 17.728.⁸ Cabe enfatizar que este metaánalisis incluyó, además de artículos completos, reportes de conferencias o abstracts con una calidad de evidencia un poco menor. La mayoría de los trabajos incluían poblaciones del continente Europeo, Oceanía o Norteamérica, desconociéndose la prevalencia en casi el 90% de los países del resto del mundo.

En la misma línea, el segundo metanálisis reciente que evaluó sólo estudios completos, pero compartió similares criterios de inclusión con el trabajo previamente descripto, reportó una prevalencia global en población general (7.297.363 individuos incluidos) de 1:311 [(0.32% (IC 95%: 0.25 – 0.40)]; y la prevalencia encontrada en individuos con cardiopatía isquémica fue 1:16 [6.33% (IC 95%, 4.43 – 8.53)].⁹ En el análisis estratificado observaron que la prevalencia en pacientes con enfermedad cardiovasuclar podría oscilar en un rango de 1:7 utilizando los criterios clínicos de Simon-Broome a 1:37 utilizando los puntos de corte de cLDL, no detectándose diferencias de prevalencia en la población general con ambos métodos. Además, detectaron diferencias regionales en las estimaciones, siendo por ejemplo más baja en la población del Golfo Arábico (1:232) comparado con el resto de las regiones evaluadas (Europa, Países del Pacifico y América) con un rango entre 1:284 a 1:331.⁹

En Argentina, los primeros datos acerca de las características genéticas en población con hipercolesterolemia severa, junto al cálculo de prevalencia de HF en una región establecida (ciudad de Mar del Plata, registro DA-VINCI) fueron publicados en el año 2018; en base a casos definitivos de los criterios de las Clínicas Holandeses de Lípidos (DLCN) para el diagnóstico de HF, sobre 51.253 muestras de población general del Partido de General Pueyrredón, detectó una prevalencia de HF heterocigota de 1:291, similar a los recientes metanálisis publicados.¹⁰

¿Qué nos demuestran los últimos estudios publicados? En primer lugar, considerando estas nuevas prevalencias en la población general y estimando una población mundial de 7.7 billones (datos de 2019), aproximadamente 25 millones de personas presentarían HF en el mundo. Evidentemente, la prevalencia fue subestimada durante casi medio siglo y estaríamos diagnosticando menos del 1% de los enfermos.¹¹ Debemos considerar a la HF como una enfermedad familiar, ya que la detección de un caso (caso índice) permitirá implementar la estrategia denominada “rastreo en cascada”, a sabiendas que la forma de herencia autosómica dominante lleva la posibilidad de un 50% de padecer la enfermedad en la descendencia. En segundo lugar, parecería haber diferencias regionales (tanto en prevalencia como en causas genéticas), y teniendo en cuenta que faltan datos en casi el 90% de los países del mundo, esta prevalencia podría ser incluso mayor a la reportada.

Por último, otro aspecto fundamental a remarcar, es que los signos tempranos de la aterosclerosis ya se pueden detectar en niños con HF mediante marcadores de inflamación, signos de disfunción endotelial, incremento en la onda de pulso y engrosamiento del espesor miointimal.¹² En la figura 1 adaptada del trabajo de Wiegeman et al. podemos observar la diferente evolución de los pacientes al ser detectados y tratados precozmente en comparación a aquellos que reciben tratamiento en forma tardía o incluso no lo reciben.¹³ Esta modificación en el transcurso de las curvas se expresa como impacto clínico, como se pudo observar en el trabajo de Vermissen y cols. Se analizaron 1950 participantes adultos jóvenes (edad media 43 años) con HF, con y sin tratamiento con estatinas. Luego de un seguimiento medio de 8.5 años se obtuvo una reducción del 76% (Hazard ratio 0.24 (IC95% 0.18-0.30), P<0.001) en el riesgo de enfermedad coronaria (Figura 2).¹⁴

La HF es una enfermedad que no tiene cura, pero estos trabajos nos demuestran que un tratamiento temprano y oportuno – ya que desde los 8 años los niños pueden recibir estatinas en forma segura- podemos disminuir el impacto clínico que implica la persistencia de años con una carga de cLDL alta y llevar a estos pacientes a una expectativa de vida similar a la población no afectada. ¹³

El desconocimiento de las características de la HF, claramente llevan al subdiagnóstico y, por ende, al subtratamiento y mal pronóstico de los pacientes afectos. A su vez, resulta primordial contar con más datos regionales para poder determinar su peso real e implementar políticas de salud dirigidas especificamente a su detección precoz y tratamiento temprano. Por otra parte, es nuestro deber como profesionales de la salud sospecharla, diagnosticarla, y sobre todo enfatizar en el tratamiento farmacológico de la misma al momento del diagnóstico.

Referencias

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2)Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal. 2020; 41(24): 2313–2330

3)Rubinstein A, Irazola VE, Bazzano LA, et al. Detection and Follow-up of Cardiovascular Disease and Risk Factors in the Southern Cone of Latin America. The CESCAS I study. BMJ Open. doi: 10.1136/bmjopen-2011-001195

4)Rubinstein A, Irazola VE, Poggio R, et al. Challenges and opportunities for implementation of interventions to prevent and control CVD in low-resource settings: a report from CESCAS in Argentina. Glob Heart. 2015 Mar;10(1):21-9.

5)4° Encuesta Nacional de Factores de Riesgo Resultados definitivos. Recuperado de https://www.indec.gob.ar/indec/web/Nivel4-Tema-4-32-68 Ultimo acceso noviembre 2020.

6)Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and under- treated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34. 3478-90a.

7)Goldstein JL, Schrott HG, Hazzard WR, et al. Hyperlipidemia in coronary heart disease. II. Genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherited disorder, combined hyperlipidemia. J Clin Invest. 1973;52:1544–68.

8)Beheshti SO, Madsen CH, Varbo A, et al. Worldwide Prevalence of Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2020;75:2553–66 .

9)Hu P, Dharmayat KI, Stevens CAT, et al. Prevalence of Familial Hypercholesterolemia Among the General Population and Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Circulation. 2020;141:1742–1759

10)Corral P, Geller AS, Polisecki EY, et al. Unusual genetic variants associated with hypercholesterolemia in Argentina. Atherosclerosis. 2018;277:256-261.

11)Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is under- diagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the Euro- pean Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34. 3478–90a.

12)Martin AC, Gidding SS, Wiegman A, et al. Knowns and unknowns in the care of pediatric familial hypercholesterolemia. Journal of Lipid Research. 2017;58(9):1765-1776

13)Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur. Heart J. 2015; 36: 2425-2437

14)Versmissen J,Oosterveer DM, Yazdanpanah M,et al. Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study. BMJ. 2008;337:a2423