Estudio RIVER

Estudio RIVER

El estudio RIVER, se llevó a cabo con el objetivo de comparar la eficacia y seguridad de Rivaroxabán versus Warfarina en pacientes con FA y prótesis biológica mitral La fibrilación auricular (FA) afecta alrededor de 33 millones de personas en todo el mundo (1), con una clara tendencia al aumento de su prevalencia (1-2). El

El estudio RIVER, se llevó a cabo con el objetivo de comparar la eficacia y seguridad de Rivaroxabán versus Warfarina en pacientes con FA y prótesis biológica mitral

La fibrilación auricular (FA) afecta alrededor de 33 millones de personas en todo el mundo (1), con una clara tendencia al aumento de su prevalencia (1-2). El creciente conocimiento sobre esta patología, ha demostrado una compleja fisiopatología responsable en su aparición, progresión y los fenómenos tromboembólicos asociados (3). La evidencia actual sugiere el inicio de anticoagulación oral con puntaciones del CHADSVASC de 1 en varones y 2 en mujeres (4-5), y la contraindicación de dicho tratamiento queda reservado para casos particulares, sobre todo donde el riesgo de sangrado resulta prohibitivo.

Comparados con placebo, los antagonistas de vitamina K han mostrado reducciones significativas del riesgo de eventos tromboembólicos y de mortalidad en pacientes con FA (6). Este grupo de anticoagulantes, todavía son utilizados en estos pacientes, y continúan como única opción de anticoagulación en aquellos con prótesis mecánicas o en quienes presentan FA asociada a estenosis mitral moderada y severa. Sin embargo, la necesidad de controles periódicos para garantizar un tiempo en rango terapéutico superior al 70%, dificultan un uso correcto (7).

Por su parte, los nuevos anticoagulantes orales han demostrado ser comparables a Warfarina en términos de eficacia y seguridad, en pacientes con FA no valvular (8-11), y ciertos factores como un mejor perfil farmacológico, mayor adherencia terapéutica y la falta de necesidad de controles periódicos, facilitan y alientan su uso (12).

Sin embargo, la evidencia respecto a la utilidad de dichos anticoagulantes en pacientes con prótesis valvulares biológicas se encuentra limitada solamente a análisis post hoc de subgrupos de los trabajos ARISTOTLE y ENGAGE AF TIMI, con poblaciones reducidas y resultados no extrapolables a todos los escenarios (10-11).

En este escenario, el doctor Guimaraes y colaboradores, llevaron a cabo el estudio RIVER, con el objetivo de comparar la eficacia y seguridad de Rivaroxabán versus Warfarina en pacientes con FA y prótesis biológica mitral. Si bien los resultados indican que Rivaroxabán resultó no inferior a Warfarina respecto al endpoint primario estipulado (un punto compuesto de muerte, eventos cardiovasculares mayores o sangrado), sin aumento de eventos hemorrágicos, algunas consideraciones merecen ser tenidas en cuenta.

El estudio fue realizado en 49 centros de Brasil, con un diseño abierto y una población total de 1005 pacientes, con diagnóstico previo de FA (paroxística, persistente o permanente) o flutter auricular en pacientes con una prótesis biológica mitral, que estuvieran recibiendo (o en plan de iniciar) tratamiento anticoagulante.

En primer lugar, resulta interesante el gran número de pacientes incluidos. Sin embargo, la edad promedio en ambos grupos fue de 59 años y sólo un 35% de los pacientes eran mayores de 65 años, lo cual genera el interrogante respecto al motivo de la elección de una prótesis biológica mitral en lugar de una prótesis mecánica. Las escalas utilizadas para valorar riesgo tromboembólico (CHADSVASC) y hemorrágico (HASBLED) presentan puntajes crecientes a medida que aumenta el riesgo de estos eventos (máximo de 9). Aunque la población incluida en el estudio RIVER presentaba 38% insuficiencia cardíaca y 15% historia previa de stroke o eventos isquémicos transitorios, los puntajes promedios de 2.7 puntos en la escala de CHADSVASC y de 1.6 en la escala de HASBLED, parecen indicar que el riesgo a priori de presentación de eventos tromboembólicos y/o hemorrágicos es bajo.

Si bien estas escalas son las recomendadas y utilizadas para tales fines, el grado de disfunción renal no se encuentra contemplada en ninguno de ellos, aunque exista evidencia que indique que pacientes con insuficiencia renal crónica presentan mayor riesgo de sangrado (13). En este estudio, solamente 1.4% de los pacientes del grupo Rivaroxabán y 2.2% de los pacientes del grupo Warfarina, presentaban insuficiencia renal crónica, con un Clearence de Creatinina promedio de 77 ml/minuto en ambos grupos.

Estas observaciones iniciales respecto a la edad poblacional y sus características basales, no parecen ser el escenario más concordante con la realidad al momento de indicar anticoagulación en pacientes con prótesis biológicas y fibrilación auricular.

El tiempo de seguimiento de un año es otro punto que merece consideración. El primer evento contemplado en el endpoint primario se presentó recién a los 347 días en el grupo de Rivaroxabán y a los 340 días en el grupo Warfarina. Además, en este último grupo, el rango terapéutico se consiguió solamente el 65% del tiempo, con un 10% de discontinuación de la droga y un 7% de discontinuaron Rivaroxabán. Todo lo previamente expuesto, parece indicar que resulta necesario un seguimiento más prolongado para obtener conclusiones más contundentes.

Por otra parte, el hecho de no conocer la patología mitral que motiva la indicación quirúrgica y el impacto cardiovascular que la misma pudiera haber generado, no nos permite analizar y comprender el mecanismo relacionado con los eventos tromboembólicos, ni atribuirlos exclusivamente a la fibrilación auricular o a la prótesis valvular. Así, los resultados no pueden ser trasladables a la generalidad de la patología mitral ni tampoco a prótesis valvulares aórticas.

El bajo tiempo en rango de anticoagulación en pacientes tratados con Warfarina observado en el RIVER, los resultados no inferiores en términos de eficacia y seguridad con Rivaroxabán y el gran número de pacientes enrolados son algunos de sus alicientes.

Cabe esperar que las lecciones de este trabajo permitan desarrollar nuevos estudios, probablemente ampliando los criterios de inclusión, y con un diseño y tiempo de seguimiento que permitan obtener conclusiones más confiables y trasladables a nuestro día a día.

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Referencias

1.Chugh SS, Havmoeller R, Narayanan K, et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. 2014; 129:837–47.

2.Colilla S, Crow A, Petkun W, et al. Estimates of current and future incidence and prevalence of atrial fibrillation in the U.S. adult population. Am J Cardiol 2013;112: 1142–7.

3.Chung M, Baranchuk A, Lakkireddy DR, et al. Fibrilación Auricular: perspectivas del consejo de JACC. JACC Español. 2020; 75 (14): 66-92.

4.Lip GYH, Skjøth F, Nielsen PB, et al. Non-valvular atrial fibrillation patients with none or one additional risk factor of the CHA2DS2-VASc score. A comprehensive net clinical benefit analysis for warfarin, aspirin, or no therapy. Thromb Haemost. 2015; 114:826–34.

5.Lip GYH, Nielsen PB. Should patients with atrial fibrillation and 1 stroke risk factor (CHA2DS2-VASc score 1 in men, 2 in women) be anticoagulated? Yes: even 1 stroke risk factor confers a real risk of stroke. Circulation 2016; 133:1498–503.

6.Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146:857867.

7.De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F, Baigent C, Huber K, Jespersen J, Kristensen SD, Lip GY, Morais J, Rasmussen LH, Siegbahn A, Verheugt FW, Weitz JI. Vitamin K antagonists in heart disease: current status and perspectives (Section III). Position paper of the ESC working group on thrombosis Task Force on anticoagulants in heart disease. Thromb Haemost 2013; 110:1087-1107

8.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. RE-LY Steering Committee Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.

9.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-891.

10.Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-992.

11.Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et. al. ENGAGE AF-TIMI Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369: 2093-2104.

12.Ingrasciotta Y, Crisafulli S, Pizzimenti V, Marciano I, Mancuso A, Ando G, Corrao S, Capranzano P, Trifiro G. Pharmacokinetics of new oral anticoagulants: implications for use in routine care. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2018;14: 1057-1069

13.Tan J, Liu S, Segal JB, Alexander GC, McAdams-DeMarco M. Warfarin use and stroke, bleeding and mortality risk in patients with end stage renal disease and atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol. 2016; 17(1):157.

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