Colchicina en síndromes coronarios agudos y crónicos

Colchicina en síndromes coronarios agudos y crónicos

En esta revisión se detallan los mecanismos de la inflamación sistémica en la formación, progresión y ruptura de las placas de ateroma, y el posible papel actual y futuro de los fármacos antiinflamatorios, y en especial de la colchicina, en pacientes con enfermedad coronaria. Introducción La inflamación juega un papel clave en la patogenia de

En esta revisión se detallan los mecanismos de la inflamación sistémica en la formación, progresión y ruptura de las placas de ateroma, y el posible papel actual y futuro de los fármacos antiinflamatorios, y en especial de la colchicina, en pacientes con enfermedad coronaria.

Introducción

La inflamación juega un papel clave en la patogenia de la aterosclerosis. La liberación de citoquinas proinflamatorias (interleucinas 1β, 6 y 18) por neutrófilos y macrófagos espumosos que infiltran el endotelio vascular, así como el aumento de proteína C reactiva (PCR), proteína amiloide y factores procoagulantes séricos en pacientes con inflamación sistémica, se han asociado con la formación, progresión, desestabilización y ruptura de las placas de ateroma. En esta revisión (1) se ha detallado dichos mecanismos y el posible papel actual y futuro de los fármacos antiinflamatorios, y en especial de la colchicina, en pacientes con enfermedad coronaria (EC).

Además de la terapia hipolipemiante, antiagregante y el control de los factores de riesgo, es posible que fármacos con propiedades antiinflamatorias sean eficaces en la prevención ý el tratamiento de estas lesiones.  Sin embargo, no han demostrado una clara eficacia en la reducción de la EC en los estudios actuales, con excepción del Canakinumab (anti IL-1β) evaluado en el estudio CANTOS (2). El Metotrexato, los antinflamatorios no esteroideos y los corticosteroides no se asociaron a ningún beneficio y si a potenciales efectos adversos. En este sentido, la colchicina posee un conocido efecto antiinflamatorio, y también antiplaquetario recientemente descripto, que podrían ser útiles en la enfermedad aterosclerótica.

Colchicina: inflamación y aterosclerosis

La colchicina es un fármaco lipofílico con propiedades antiinflamatorias, extraído de la planta Colchicum autumnale, clásicamente indicado en episodios de gota y pericarditis agudas.

Aunque su biodisponibilidad es baja, se concentra especialmente en los leucocitos donde se une a la tubulina y bloquea la polimerización de los microtúbulos intracelulares, lo que altera la quimiotaxis, la fagocitosis y la adhesión endotelial de los mismos. Además, inhibe la expresión de la proteína selectina y bloquea la formación del inflamosoma NLRP3, fundamentales para la liberación de interleucinas proinflamatorias.

Tras su metabolismo hepático por el citocromo CYP3A4, se elimina a través de la bilis en un 80%. No se recomienda su uso en embarazadas y durante la lactancia dado que puede atravesar la placenta y excretarse en la leche materna. En cuanto a los efectos adversos, los más frecuentes son los síntomas gastrointestinales hasta en el 10% de pacientes y la elevación de las transaminasas en el 4% de los casos. Ellos son habituales en pacientes ancianos o con disfunción renal o hepática. Las principales características farmacodinámicas y farmacocinéticas generales del fármaco se resumen en la Tabla 1.

Colchiicina

Como fármaco antiinflamatorio, la colchicina demostró reducir la concentración intracoronaria de PCR y de interleucinas 1β, 6 y 18, estabilizar las placas de ateroma, disminuir la agregación plaquetaria local y aumentar la liberación de óxido nítrico intracoronario, independientemente de la concentración basal de low density lipoproteins y de la terapia hipolipemiante, tanto en modelos animales como humanos (1).

Un metaanálisis efectuado por Verma y colaboradores (3) que evaluó 3431 pacientes con enfermedad coronaria estable o inestable determinó que la colchicina reduce la incidencia del compuesto de eventos cardiovasculares (CV) (RR 0,44; IC 95%: 0,28-0,69), principalmente síndrome coronario agudos (SCA), con una tendencia a reducir la mortalidad por todas las causas (RR 0,50, IC 95%: 0.23-1.08). Sin embargo, un análisis diferencial entre pacientes estables o inestables es necesario.

Colchicina en síndromes coronarios crónicos (SCC)

El ensayo de LoDoCo (4), estudio aleatorizado de 532 pacientes con EC estable, demostró que 0.5 mg diarios de colchicina redujo los eventos CV, principalmente por la disminución de la incidencia de SCA: 5.3% vs 16% (HR 0.33, IC 95% 0.18-0.59) (Figura 1). Sin embargo, el 11% de los pacientes la interrumpieron tempranamente por intolerancia gastrointestinal.

 

Colchiicina2

Asimismo, en estudios no aleatorizados se observó una menor prevalencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) y ataque isquémico transitorio, así como también una reducción de la mortalidad por todas las causas con colchicina. A la brevedad se presentarán los resultados del ensayo aleatorizado LoDoCo 2 (5), que esperamos arroje luz en este interrogante.

Colchicina en síndromes coronarios agudos (SCA)

El uso de colchicina en el contexto de SCA ha generado resultados divergentes en diferentes estudios, como describe la presente revisión (1). En los estudios aleatorizados iniciales, la administración de colchicina en pacientes con SCA no logró reducir la PCR intracoronaria ni sistémica, pero si redujo el tamaño del IAM evaluado por resonancia cardiaca. Esta menor eficacia podría deberse a la mayor severidad de la inflamación en placas accidentadas con respecto a las estables (1).

El ensayo COLCOT (6) randomizó a 4745 pacientes con IAM reciente a recibir colchicina 0,5 mg al día o placebo durante una mediana de 20 meses, demostrando que la colchicina redujo los eventos CV isquémicos (compuesto de muerte CV, paro cardíaco, IAM, ACV u hospitalizaciones por angina), únicamente por reducir el ACV y las hospitalizaciones por angina: 5.5% vs 7.1% (HR 0.77, IC 95% 0.61-0.96) (Figura 2). No hubo diferencia en la concentración de PCR sistémica, ni en la tasa de eventos adversos gastrointestinales.

Colchiicina3

Según evalúa la revisión que comentamos (1), algunos estudios actualmente han demostrado cierta reducción de la estenosis intrastent en pacientes diabéticos sometidos al implante de stents liberadores de fármacos, aunque sin efecto sobre el IAM no fatal, la revascularización posterior o la mortalidad.

Interrogantes y direcciones futuras

En la actualidad, se desconoce la dosis óptima de colchicina para prevenir eventos cardiovasculares, ya que los estudios disponibles evaluaron solamente la dosis más baja (0.5 mg/día), sin ninguna evidencia en dosis superiores a 1 mg/día. Es posible que una dosis mayor reduzca significativamente parámetros de inflamación en el SCA así como eventos isquémicos clínicamente relevantes, aunque probablemente con mayor tasa de efectos adversos. El análisis del beneficio clínico neto será vital para resolver este punto.

En este sentido, se encuentran en curso nuevos estudios que evaluarán el beneficio clínico neto en pacientes con SCC (estudio LoDoCo2), IAM con ATC (CLEAR-SYNERGY), SCA (COACS), y ACV (CONVENCER), cuyos resultados parecen promisorios (1).

Asimismo, resulta cuestionable si la PCR es el parámetro más adecuado para plantear como endpoint blando en los ensayos clínicos aleatorizados, ya que existen múltiples vías inflamatorias en las que colchicina pudiera ser eficaz. La mayor disponibilidad del dosaje de PCR quizás sea una de los motivos de este dilema.

Conclusiones

La colchicina es un fármaco antiinflamatorio con resultados prometedores en la prevención de eventos CV en pacientes con SCC o en la reducción de nuevos eventos o la mortalidad en SCA, con un aceptable perfil de seguridad y bajo costo. Esperamos que los nuevos ensayos aleatorizados en curso y los que se desarrollarán en el futuro podrán determinar un beneficio clínico en pacientes seleccionados con EC aterosclerótica.

Ver link AQUI

 

Referencias:

Imazio M, Andreis A, Brucato A, et al. Heart Epub ahead of print: [please include Day Month Year]. doi:10.1136/ heartjnl-2020-317108

Paul M Ridker, Brendan M. Everett, Tom Thuren et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med 2017; 377:1119-1131.

Verma S, Eikelboom JW, Nidorf SM, et al. Colchicine in cardiac disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord 2015;15:96

Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, et al. Low-Dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2013;61:404–10.

Nidorf SM, Fiolet ATL, Eikelboom JW, et al. The effect of low-dose colchicine in patients with stable coronary artery disease: the LoDoCo2 trial rationale, design, and baseline characteristics. Am Heart J 2019;218:46–56

Tardif J-C, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med 2019;381:2497–505.

 

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1 Comment

  • Enrique Sánchez
    agosto 28, 2020, 4:00 pm

    Revisión excelente y oportuna !!

    Colchicina también tiene utilidad potencial en Covid

    Varios estudios en desarrollo, incluyendo USA, Canadá, Argentina y uno griego ya publicado

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