Farmacología de los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II)

El advenimiento de este grupo de fármacos contribuyó en gran escala a la terapéutica cardiovascular. La angiotensina II es un octapéptido que no sólo presenta efectos presores rápidos a nivel vascular, sino que también posee efectos hormonales y genómicos. A nivel central, estimula la liberación de catecolaminas y vasopresina A nivel cardíaco presenta efecto inotrópico

El advenimiento de este grupo de fármacos contribuyó en gran escala a la terapéutica cardiovascular. La angiotensina II es un octapéptido que no sólo presenta efectos presores rápidos a nivel vascular, sino que también posee efectos hormonales y genómicos.

A nivel central, estimula la liberación de catecolaminas y vasopresina
A nivel cardíaco presenta efecto inotrópico agudo pero provoca adicionalmente hipertrofia y fibrosis intersticial.
A nivel vascular vasoconstricción, y en forma crónica fibrosis vascular con engrosamiento de la media.
A nivel renal, incremento de la presión de perfusión renal y feedback negativo sobre la liberación de renina por parte de las células del aparato yuxtaglomerular
En las glándulas suprarrenales, liberación de aldosterona.

Dichos efectos se logran estimulando a receptores de membrana, tipo 1 a 4, siendo el principal mediador de sus efectos, y el más ampliamente expresado a nivel tisular, el receptor tipo 1 (AT1R). El receptor tipo 1 presenta estructura química de 7 asas transmembrana, y se encuentra acoplado a proteína G. Se han descripto dos vías de señalización subcelulares, la vía de la proteína Gq, asociada a movilización de calcio intracelular y efectos genómicos, y la vía de la beta-arrestina, asociada con efectos inotrópicos agudos.

Los ARA-II son un grupo de fármacos no peptídicos, antagonistas competitivos del receptor AT1R, en el sitio de unión de la angiotensina. La unión al receptor es saturable (por ello presentan dosis máximas más allá de las cuales no se observan efectos adicionales). La unión, químicamente es “reversible”, pero en la mayoría de la literatura se la describe como “insuperable por angiotensina II”, es decir que podrían ocurrir fenómenos de internalización o disociación lenta, que hacen que incluso luego de que los niveles séricos de estos fármacos disminuyen por debajo de su valle, persiste un efecto sostenido, y dicho fenómeno sustenta la efectividad de los tratamientos en una sola toma diaria con la mayoría de ellos.

Los ARA-II, llamados “sartanes” son, en orden alfabético, azilsartán, candesartán, eprosartán, fimasartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán, valsartán. De acuerdo al tipo de unión entre estas móleculas y el receptor, funcionarían más como “agonistas inversos” que como antagonistas (1)

Los diferentes estudios con este grupo de fármacos comprobaron beneficios en puntos subrogantes, como reducción en la presión arterial, en la fibrosis, en la hipertrofia, y en la proteinuria. Si bien la mayoría de los ensayos clínicos a gran escala se realizaron con iECA y luego con sartanes como alternativa o no inferioridad, un metanálisis (Lee, Ann Intern Med) reunión información de los estudios de sartanes vs placebo en insuficiencia cardíaca, hallando reducción de las hospitalizaciones (26%) y de la mortalidad (17%) (2).

Farmacocinética

Se administran exclusivamente por vía oral, sin embargo tiene una baja absorción intestinal, debiendo administrarse como sales conjugadas (medoxomil, cilexetil, y otras), que luego se desesterifican. Presentan elevada unión a las proteínas plasmáticas (mayor al 90% en todos los casos), y un pasaje moderado a través de las barreras (por ejemplo la placenta), con un volumen de distribución < a 1 litro/kilo. Se metabolizan a nivel hepático (principalmente el losartán y el irbesartán) a través del citocromo CYP2C9 y se excretan hacia el polo biliar del hepatocito, mientras que la tasa de excreción renal de algunos de ellos es moderada (Candesartán 33%; Irbesartán 20%; Valsartán 20%). La vida media oscila entre 5 a 10 hs, y el intervalo interdosis de la mayoría: 12 hs ó 24 hs.

Efectos adversos

Como consecuencia de su mecanismo de acción, puede observarse hipotensión e hiperkalemia. Como en el caso de los iECA, se pueden observar insuficiencia renal aguda (en pacientes hipotensos ó con estenosis de la arteria renal), y efectos teratógenos (malformaciones cardíacas y craneofaciales), siendo categoría D. Al no elevar los niveles de bradiquinina, no se suelen observar tos ni angioedema.

Planteos actuales de los ARA-II

– Elevación de renina: La hiper- reninemia observada tras el uso de ARA-II (incremento mayor al 100%) podría provocar efectos deletéreos por efecto de la renina sobre sus receptores.

– Agonismo PPAR-gamma: Se observó con irbesartán y telmisartán un leve efecto agonsita de los receptores activados por factores proliferadores de peroxisomas tipo gamma (PPAR-gamma), con lo que presentarían un buen perfil metabólico (elevación de adiponectina, con efectos antiinflamatorios, antiproliferativos, mejoría en la sensibilidad a la insulina, mejoría en perfil lipídico, similar al efecto de las tiazolidinedionas) (3).

– Antagonismo selectivo subcelular: El bloqueo del efecto de la vía de la proteína Gq provoca disminución de los efectos deletéreos, permitiendo la acción de la vía de la beta-arrestina. El compuesto TRV120027 fue evaluado en ensayos clínicos por su efecto inotrópico y vasodilatador en insuficiencia cardíaca aguda, sin hallar beneficios clínicos (4).

– Asociación de valsartán con sacubitril: La asociación fija de un ARA-II (valsartán), con un inhibidor de la neprilisina (sacubitril), provoca un bloqueo del sistema renina angiotensina y por otro lado estimulación del efecto del sistema de péptidos natriuréticos, y ha demostrado reducción de mortalidad y hospitalizaciones en comparación con enalapril.

– Compuesto 21: Se trata de un agonista del receptor tipo 2 de angiotensina (dicho receptor presenta efectos opuestos al tipo 1), con potenciales efectos vasodilatadores, y efectos anti-aterogénicos (5).

En conclusión, hemos comprobado que este grupo de fármacos tiene un buen perfil farmacocinético y un buen perfil de seguridad, y demostraron beneficios terapéuticos claros.

Referencias: