Farmacología de la Hipertensión Pulmonar

Farmacología de la Hipertensión Pulmonar

Parte 1: Vía de las endotelinas Endotelinas Las endotelinas (ET-1, 2, y 3) son hormonas peptídicas sintetizadas principalmente en células endoteliales y músculo liso vascular. La ET-1 produce una vasoconstricción más potente que la de la angiotensina, y se libera ante isquemia e hipoxia. Son sintetizadas como pro hormonas (pre-proendotelina, big-endotelina) siendo clivadas a ET-1

Parte 1: Vía de las endotelinas

Endotelinas

Las endotelinas (ET-1, 2, y 3) son hormonas peptídicas sintetizadas principalmente en células endoteliales y músculo liso vascular. La ET-1 produce una vasoconstricción más potente que la de la angiotensina, y se libera ante isquemia e hipoxia. Son sintetizadas como pro hormonas (pre-proendotelina, big-endotelina) siendo clivadas a ET-1 por una“enzima convertidora de endotelinas” que es una metaloendoproteasa. Uno de los principales estímulos para su liberación es el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA).

Limitación del efecto: Luego su efecto puede ser limitado mediante degradación lisosómica, endopeptidasa neutra (neprilisina), o recaptación en pulmón y riñón. Cumplen efectos por vía parácrina-autócrina (endotelio a célula muscular lisa, o endotelio a endotelio).

Receptores: Los receptores de endotelina ETa provocan activación de la vía de la proteína Gq–fosfolipasa C, inositoltrifosfato – diacilglicerol, generando un aumento del calcio intracelular y fosforilación de proteínas. Esta cascada de segundos mensajeros también activa la MAPK (proteinquinasa activada por factores mitogénicos) que se relaciona con crecimiento celular (hipertrofia y fibrosis). El aumento de las concentraciones de endotelina 1 se asocia con vasoconstricción, efecto inotrópico negativo, y disminución del flujo plasmático renal. Los estimulación de los ETb se relaciona sólo con algunos de los efectos fibróticos.

 

Antagonsitas de endotelina

Bosentán: Antagonista competitivo de ET-1, no selectivo (bloqueo ET-A levemente mayor al bloqueo ET-B). Adminsitración oral con intervalo interdosis de 12 hs, dosis 62,5 mg bid con incremento a 125 mg bid. Metabolismo por CYP 3A4 y CYP 2C9. Se debe monitorizar potenciales efectos adversos (hepatotoxicidad y anemia), además edemas periféricos. Estos fármacos son categoría X y se deben planificar estrategias de contracepción en mujeres en edad fértil. En los estudios BREATH, EARLY, y COMPASS se observó mejoría en los valores de resistencias pulmonares, en la marcha de 6 minutos, y en el tiempo hasta el empeoramiento.

Ambristentán: Antagonista selectivo ET-A, dosis de 5 a 10 mg en una toma diaria oral. Similar perfil de efectos adversos y teratogenicidad. Los estudios ARIES y AMBITION (doble terapia) mostraron mejoría en la marcha de 6 minutos con este fármaco.

Macitentán: Antagonista dual con relación ET-A: ET-B 50:1, dosis 10 mg diarios oral. Tiene metabolismo hepático vía CYP 3A4, y metabolito activo. Similar perfil de efectos adversos y teratogenicidad. El estudio SERAPHIN redujo la morbimortalidad (tiempo hasta el empeoramiento clínico).

Otros antagonistas de endotelina: Sitaxsentán fue interrumpido por casos de hepatotoxicidad severa. Tezosentán fue evaluado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

 

Comentario

Los antagonistas de endotelinas son una de las herramientas más útiles para los pacientes con hipertensión pulmonar, pero requieren una buena selección de pacientes y determinación del perfil de seguridad. La administración oral es una ventaja sobre otros de los fármacos para esta patología.

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