Farmacología de la Hipertensión Pulmonar

Farmacología de la Hipertensión Pulmonar

Parte 2: Vía de las prostaglandias. En este artículo se revisa la fisiología de las prostaglandinas y la farmacología de la vía de los prostanoides en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Los lípidos de las membranas celulares no sólo tienen funciones estructurales, sino también regulatorias. Los eicosanoides son ácidos grasos de 20 carbonos, y

Parte 2: Vía de las prostaglandias.

En este artículo se revisa la fisiología de las prostaglandinas y la farmacología de la vía de los prostanoides en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Los lípidos de las membranas celulares no sólo tienen funciones estructurales, sino también regulatorias. Los eicosanoides son ácidos grasos de 20 carbonos, y luego de la acción enzimática de la fosfolipasa A2, se formará Ácido araquidónico, el precursor de todos los prostanoides. Posteriormente nuevos procesos enzimáticos a través de la ciclooxigensas, lipooxigenasa y las enzimas microsomales (CYP), van a desarrollar las prostaglandinas, el tromboxano, y los leucotrienos. Una de las prostaglandinas con efecto vasodilatador y antiagregante plaquetario es la prostaglandina PGI2. Las prostaglandinas se sintetizan a partir de las células endoteliales principalmente, presentan una corta vida media plasmática (v ½ de PGI2=3 minutos), y son degradas por dos enzimas prostaglandina-deshidrogenasas (enzimas inhibidas por furosemida), e incluso por hidrólisis espontánea, no enzimática.

Los efectos clínicos de las prostaglandinas son una vasodilatación profusa de todos los lechos vasculares. Los efectos de la PGI2 son más potentes que la PGE2. Se puede observar un incremento en el gasto cardíaco, que parece ser indirecto (por reducción de pre y post carga y por incremento de la frecuencia cardíaca). Las prostaglandinas en general provocan relajación de otros músculos lisos y broncodilatación. Otro efecto común es el antiagregante plaquetario, tanto por antagonizar al tromboxano, como por inhibición de los receptores de ADP P2Y12.

Los receptores de prostaglandinas son receptores de membrana acoplados a proteínas G. El receptor de prostaciclina es el receptor llamado IP. Se encuentra unido a proteína Gs y estimula la adenilato ciclasa lo que provocará un aumento del AMPcíclico con la consecuente activación de la proteín-quinasa A (PKA), que participa en los circuitos de fosforilación, por ejemplo de la cadena liviana de miosina para provocar miorelajación. En las células del músculo liso vascular pulmonar, el AMPc y el GMPc provocan una reducción del calcio intracelular (favorecen la internalización en el retículo endoplasmático), y ello provoca la vasodilatación. Además, a largo plazo se puede observar un efecto antiproliferativo.

Fármacos prostanoides

Se incluyen el epoprostenol, el beraprost, y el iloprost. Son análogos de la prostaciclina (PGI2). Más recientemente se diseñó un fármaco con estructura química diferente pero que actúa como agonista de los receptores de prostaglandinas (selexipag). Los prostanoides tienen indicación en el tratamiento de la hipertensión pulmonar de los grupos 1 y 4, en la clase funcional WHO=3, y el epoprostenol en la clase funcional 3 y 4.

Iloprost: Análogo sintético de PGI2. Existen dos vías de administración disponibles, endovenosa e inhalatoria. Por vía intravenosa se ha utilizado para el tratamiento de eventos vasculares agudos y para las pruebas de vasorreactividad. La vía inhalatoria es la más comúnmente utilizada. Al presentar vida media corta, se encuentra recomendada su administración múltiples veces al día, incluso hasta 9 veces al día, aunque las dosis habituales se logran con ampollas de 20 mcg/1ml, 6 veces al día. Con dicha dosis, en la boquilla de los nebulizadores modernos la dosis es de 5 mcg. La administración requiere inhalaciones por 3-5 minutos en promedio. Luego de la inhalación, el pico plasmático es de 200 pg/mL y la vida ½ de aproximadamente 25 minutos.

Treprostinil: Es un análogo tricíclico de la prostaciclina. Actualmente se han diseñado diferentes vías de administración para el treprostinil: Infusión continua por vía endovenosa o subcutánea, inhalatoria, y oral. La vía subcutánea se ha utilizado para des-escalar tratamiento con epoprostenol endovenoso o para tratamientos combinados en pacientes en clase WHO=3, entre otras indicaciones. La vía inhalatoria tiene una ventaja con respecto al iloprost, ya que la administración es sólo 4 veces al día. La administración oral, si bien sería ideal, no ha demostrado beneficios clínicos con respecto a otras terapéuticas y actualmente tiene bajo nivel de recomendación.

Epoprostenol: Es la prostaglandina I2, administrada en infusión continua por vía endovenosa. Tiene una v ½ de 6 minutos y se degrada en forma espontánea y enzimática. El preparado de la medicación y frecuente recambio plantean desafíos para el tratamiento a largo plazo. Sin embargo, en un ensayo clínico en pacientes con enfermedad avanzada presentó reducción de mortalidad (al compararlos con una cohorte histórica).

Beraprost: Es un análogo de prostaglandinas de administración oral. En los ensayos clínicos no demostró mejorar parámetros clínicos, por lo que no se encuentra indicado.

Selexipag: A diferencia de los fármacos previamente mencionados, este fármaco no es un prostanoide, sino que presenta una estructura química diferente y actúa como agonista del receptor IP2 de prostaglandinas. Se trata de una pro-droga, que tras la metabolización por la carboxil-esterasa 1, presenta un efecto 37 veces mayor que el producto original. Se administra vía oral, en dosis crecientes desde 200 mcg dos veces al día hasta 1600 mcg dos veces al día. Tiene un pico plasmático aproximadamente a las 2 hs, biodisponibilidad del 50%, 99% de unión a proteínas, y atraviesa barreras. Se metaboliza en hígado por CYP2C8 y CYP3A4 y luego se conjuga con ácido glucorónico. Sólo 10% se elimina por riñón.

Efectos adversos: Los pacientes que reciben prostanoides pueden experimentar flushing, hipotensión con taquicardia refleja, cefalea, congestión nasal, dolor de mandíbula, dolor articular, dolor de extremidades, edema periférico, y predisposición a sangrados (por el efecto antiplaquetario). La administración inhalatoria se asocia con tos e irritación de fauces, y posible bronco-constricción. La administración endovenosa de epoprostenol se asocia con infecciones de catéteres, y eventuales crisis de hipertensión pulmonar ante la suspensión brusca del fármaco. La administración subcutánea de treprostinil presenta efectos adversos locales, tumefacción y dolor.

Hemos resumido la farmacología de los prostanoides, demostrando su rol fundamental en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Citas

-Goodman & Gilman 12th edition. Ed McGraw-Hill

-ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal (2016) 37, 67–119

Posts Carousel

Deje un comentario

Registrese para comentar. Sus e-mail no será publicados

Cancel reply