Diferencias entre diurético, natriurético, salurético, acuarético

Los diuréticos son fármacos que incrementan la producción diaria de orina actuando directamente sobre el nefrón, interfieren sobre la fisiología renal, y modifican la composición hidroelectrolítica de la orina y del medio interno, provocando además una alteración del estado ácido base. Los 5 grupos clásicos de diuréticos son los osmóticos, de asa, tiazídicos, ahorradores de potasio, e inhibidores de la anhidrasa carbónica. El término natriurético hace referencia a sustancias que aumentan la diuresis pero principalmente por excreción de sodio, y pueden ser endógenos (péptidos natriuréticos) como exógenos (agonistas del receptor de péptidos natriuréticos como nesiritide o ularitide, inhibidores de la neprilisina como sacubitril, ecadotril, o candoxatril. Los antagonistas del receptor A1 de adenosina como la rolofilina también tienen efectos natriuréticos (1), y los nuevos inhibidores del cotransporte SGLT2, canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina, y tofogliflozina). Como la eliminación de sodio se acompaña la mayoría de las veces de cloro, algunos utilizan el término “salurético”. Finalmente, los acuaréticos incrementan la diuresis pero a través de la eliminación más de agua que de sodio (como los antagonistas del receptor V2 de hormona antidiurética, como tolvaptán, conivaptán o lixivaptán).

El tratamiento diurético es una de las herramientas fundamentales para aliviar los síntomas en pacientes con insuficiencia cardíaca, por lo que se plantean a continuación las controversias actuales.

Controversias acerca de la furosemida en la insuficiencia cardíaca

• ¿Oral, endovenosa, intramuscular, transdérmica? La absorción oral de la furosemida se encuentra reducida cuando existe edema intersticial en la pared intestinal, por lo que ante cuadros de insuficiencia cardíaca descompensada, se prefiere otra vía de administración. La vía más utilizada es la endovenosa, ya que la vía intramuscular tiene una farmacocinética errática. Se encuentran en evaluación sistema de administración transdérmica o transyugal para pacientes portadores de insuficiencia cardíaca avanzada, refractarios a la vía oral y con el objetivo de disminuir los tiempos de las hospitalizaciones. Se destaca que la administración transdérmica de furosemida ya se utiliza en la actualidad en veterinaria. Otra alternativa es la administración mediante pequeñas bombas de infusión hacia el tejido subcutáneo, y ya se han presentado esquemas de administración para pacientes con IC avanzada y hospitalizaciones frecuentes (2,3)

• Concepto del “tiempo puerta-furosemida” en la IC aguda. Dado que se estableció el concepto que “ningún fármaco reduce la mortalidad en la IC aguda”, y que el tratamiento rápido con vasodilatadores como neseritide, ularitide, o serelaxina se asocia con beneficios (menos niveles de los biomarcadores de daño de órganos diana), se ha intentado extrapolar la urgencia del tratamiento de la IC a lo que sucede con los síndromes coronarios agudos. Recientemente, se presentó un estudio japonés en el que la administración rápida (en la primer hora) de furosemida, se asociaba con reducción de la mortalidad intrahospitalaria al compararlo con el inicio más tardío del tratamiento (Odds 0,39, p=0.006) (4).

• Bolos vs infusión continua. La furosemida presenta dos mecanismos de acción fundamentales: por un lado, inhibe a la enzima prostaglandina deshidrogenasa, aumentando los niveles de las prostaglandinas lo que produce una vasodilatación en el lecho venoso principalmente, reduciendo rápidamente la precarga. Por otro lado, para el efecto diurético, la molécula debe secretarse hacia la luz tubular a través del mecanismo de secreción de ácidos (el cual es saturable y común a otras sustancias como el ácido úrico, la aspirina, y los antibióticos beta lactámicos), para alcanzar al cotransportador sodio-potasio-2cloro, donde se une al sitio del cloro. Como dicho mecanismo de secreción es saturable, ante dosis elevadas en bolo una gran proporción no llegará a biofase y será metabolizado y eliminado sin cumplir un rol diurético relevante, y por ello se planteó el fundamento del uso de furosemida en infusión continua. Se realizaron diversos estudios clínicos pequeños y un metanálisis donde se comprobó que con la infusión continua se produce una mayor diuresis diaria, mejor comportamiento de la función renal, y en sólo dos de los estudios analizados se observó reducción en la duración de la hospitalización y menor mortalidad. Los efectos adversos fueron una mayor proporción de pacientes con hipokalemia e hipomagnesemia (5). Un metanálisis más reciente incorporó más estudios, y el único beneficio que observó fue un mayor volumen urinario (6).

• Dosis altas vs bajas. Otro planteo fue qué dosis utilizar cuando un paciente con IC crónica que recibe habitualmente furosemida presenta una descompensación. El ensayo clínico Dose Trial comprobó una tendencia a presentar un mayor beneficio si se utilizan dosis elevadas de furosemida (2,5 veces más que la dosis diaria oral), sin diferencias entre los bolos y la infusión en ese estudio (7).

• Beneficios y riesgos de la asociación con otros diuréticos. La asociación con espironolactona o eplerenone es habitual en los pacientes con IC crónica, principalmente en los que se encuentran con síntomas en clase III o IV, y a las dosis utilizadas (12,5 hasta 50 mg) sólo se constata un incremento en los niveles de potasio. La asociación con diuréticos tiazídicos, en cambio, sí es riesgosa, se produce una inhibición de la reabsorción de sodio y agua masiva, con deterioro brusco en la función renal. También se postuló el “triple bloqueo” en el cual se asocia furosemida, tiazídicos y antialdosterónicos, con el que se inhibe completamente la reabsorción de sodio, y algunos centros lo utilizan como terapia puente hasta la ultrafiltración, si bien no se encuentra recomendado por las normativas vigentes.

Mecanismo de acción de los péptidos natriuréticos y su modulación con fármacos.

ANP y BNP se liberan hacia circulación sistémica ante la insuficiencia cardíaca, y estimulan al receptor de péptidos natriuréticos NPR-A, y el UNP (urodilatina) se sintetiza en las células del túbulo contorneado distal y actúa sobre los receptores luminales NPR-A en el túbulo colector, sin aparecer en circulación. Tras la unión al receptor, se estimula la guanilato ciclasa y se forma GMP cíclico, que modulará el pasaje de sodio a través de la membrana de las células epiteliales del túbulo contorneado proximal y del túbulo colector. Por otro lado, se observa un efecto diurético “hemodinámico”, por vasodilatación aferente y vasoconstricción eferente, lo que incrementa la tasa de filtrado glomerular. Las estrategias farmacológicas para potenciar la acción del sistema de péptidos natriuréticos son: el agonismo directo del receptor NPR-A (nesiritide, ularitide), o la inhibición de la degradación de los péptidos natriuréticos endógenos mediante la inhibición de la neprilisina (con fármacos llamados “triles”, sacubitril, ecadotril, candoxatril) (8).

Mecanismo natriurético de los inhibidores SGLT2 (gliflozinas)

Se desarrollaron en los últimos años un grupo de fármacos que inhiben al mecanismo de reabsorción de la glucosa a nivel tubular renal. Este mecanismo se debe a un cotransportador de sodio y glucosa SGLT2 que se encuentra en la membrana luminal de las células epiteliales del segmento S1/S2 del túbulo contorneado proximal (responsable de la reabsorción del 97% de la glucosa filtrada), y los fármacos que lo bloquean (gliflozinas) provocan glucosuria y natriuresis, por lo que aumentan la diuresis por un doble efecto, natriurético y osmótico. En principio, se comprobó la utilidad de este grupo de fármacos en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2, en quienes reducen la glucemia, la hemoglobina glicosilada, y varios end points relacionados con diabetes. Por su mecanismo de acción, se observó una reducción del volumen plasmático, de los edemas, del peso corporal, y de la presión arterial. Más recientemente, se comprobó en los grandes ensayos clínicos que estos fármacos podrían reducir la mortalidad cardiovascular, principalmente reduciendo la tasa de eventos relacionados con insuficiencia cardíaca (síntomas, hospitalizaciones, y mortalidad por IC), y por ello se encuentran en desarrollo ensayos clínicos para evaluar su efecto en pacientes con IC (9).

Concepto de fármacos con efecto acuarético

Los acuaréticos son los fármacos que aumentan la depuración de agua con mínimos efectos en los electrolitos. La hormona antidiurética o arginina-vasopresina actúa mediante estimulación de receptores V2 acoplados a adenilato ciclasa con incremento del AMP cíclico, lo que provoca un incremento en el calcio intracelular y movilización de las vesículas que contienen acuaporinas 2 hacia la membrana luminal del túbulo contorneado distal y colector, para incrementar el pasaje de agua por vía transcelular, desde el túbulo hacia el intersticio. Los antagonistas V2 como el tolvaptán han demostrado un efecto acuarético efectivo, y han sido evaluados para el tratamiento de edemas  e hiponatremia de causa cardíaca, renal, o hepática. Se han desarrollado diversos ensayos clínicos con un número reducido de pacientes, donde se confirmó que el tratamiento con tolvaptán o lixivaptán logra un efecto actuarético, mejoría de los síntomas de congestión, y elevación del sodio, principalmente en los períodos de IC descompensada, sin demostrar beneficios en puntos finales duros. A pesar de estos resultados, no debe ser olvidado como una medida adicional ante pacientes con IC descompensada sintomáticos bajo tratamiento con furosemida y con franca congestión e hiponatremia (10)

Fuentes

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21545947
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2690787/
3. http://www.revespcardiol.org/es/tratamiento-insuficiencia-cardiaca-descompensada-con/articulo/90255813/
4. http://www.onlinejacc.org/content/69/25/3042?_ga=2.28962108.1001856355.1499898868-1866589505.1490042808&sso=1&sso_redirect_count=1&access_token=
5. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, issue 3.
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22125127
7. Dose Trial, NEJM.
8. Med Clin N Am 87 (2003) 475–491
9. Therapeutics and Clinical Risk Management 2017:13 603–611
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17384437